È stato uno dei tempi più caldi al congresso dell'American College of Cardiology (ACC), terminato da poco a Washington. La questione è se bivalirudina sia effettivamente in grado di ridurre i sanguinamenti gravi rispetto all’eparina non frazionata (UFH) nei pazienti sottoposti ad angioplastica (PCI) primaria, non trattati di routine con inibitori della glicoproteina IIb/IIIa e trattati invece con i nuovi farmaci antipiastrinici. Ma la risposta a questa domanda ancora non è chiara.

Uno dei lavori presentati al meeting, lo studio monocentrico randomizzato HEAT-PPCI, non ha mostrato differenze di sanguinamento tra bivalirudina ed eparina in pazienti trattati con inibitori della glicoproteina IIb/IIIa solo come salvataggio. In compenso, nel braccio bivalirudina si è registrato un aumento delle trombosi dello stent rispetto al braccio di confronto

Anche altri due studi presentati al congresso - NAPLES III e BRAVE 4 - hanno dato risultati che sembrano andare nella stessa direzione di HEAT-PPCI, tuttavia un terzo studio presentato in Cina, chiamato BRIGHT, ha avuto esito opposto.

Lo studio BRAVE 4
BRAVE 4, come HEAT-PPCI, è uno studio su pazienti con STEMI sottoposti ad angioplastica primaria, progettato per dimostrare la superiorità di prasugrel più bivalirudina rispetto a clopidogrel più UFH in termini di eventi ischemici e complicanze emorragiche.

In un braccio, i partecipanti sono stati trattati con un carico di 60 mg di prasugrel più un bolo endovena di bivalirudina 0,75 mg/kg, seguiti da un'infusione di bivalirudina 1,75 mg/kg. Nell'altro, sono stati trattati con clopidogrel 600 mg e poi con un bolo di eparina da 70 a 100-IU/kg. L’ endpoint primario era rappresentato dalla combinazione di decessi dovuti a qualunque causa, nuovi infarti, rivascolarizzazioni non pianificate dell'arteria interessata dall'infarto, trombosi dello stent, ictus e sanguinamenti maggiori a 30 giorni.
Nelle intenzioni degli sperimentatori, lo studio, condotto presso tre centri tedeschi, avrebbe dovuto coinvolgere 1200 pazienti; in realtà è stato interrotto prima del previsto a causa della lentezza dell’arruolamento, con solo 548 pazienti arruolati. Anche in questo caso, come nell’HEAT - PPCI, gli inibitori della glicoproteina IIb/IIIa sono stati usati solo in caso di bisogno, valutato dagli sperimentatori.

Il trial non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi nell’incidenza a 30 giorni dell’endpoint primario e non sono emerse differenze nemmeno sull’endpoint secondario ischemico e sull’endpoint secondario emorragico.

"Non abbiamo trovato differenze nel risultato clinico netto tra prasugrel più bivalirudina e clopidogrel più eparina nei pazienti con STEMI" ha detto il primo firmatario dello studio Gert Richardt, dell’Herzzentrum di Bad Segeberg, aggiungendo che la combinazione di prasugrel più bivalirudina non ha offerto un beneficio né sulle complicanze ischemiche né sui sanguinamenti.Tuttavia, ha avvertito l’autore, vista la sospensione anticipata del trial, i risultati devono essere interpretati con cautela.
Un dei coautori, Robert Byrne, del Deutsches Herzzentrum di Monaco, ha osservato che il messaggio ricavabile dallo studio è che utilizzando un endpoint primario combinato non si è trovata alcuna differenza tra l’approccio antitrombotico nuovo, rappresentato dalla combinazione di prasugrel e bivalirudina, e la combinazione tradizionale di clopidogrel ed eparina.

Lo studio NAPLES III
Nello studio NAPLES III, coordinato da Carlo Briguori, della Clinica Mediterranea di Napoli, si sono confrontate bivalirudina e UFH in 830 pazienti sottoposti a PCI transfemorale elettiva, ritenuti ad alto rischio di sanguinamento (punteggio di rischio > 10).
L’UFH è stata somministrata con un bolo di 70 U/kg ev prima dell'inizio del PCI, seguito da altri 20 U/kg se il tempo di coagulazione attivato (ACT) scendeva sotto i 250, mentre bivalirudina è stata somministrata con un bolo da 0,75 mg/kg ev prima della procedura, seguito da un'infusione di 1,75 mg/kg ogni ora per tutta la durata della procedura, aggiungendo 0,3 mg/kg se l’ACT scendeva sotto i 250.

Gli autori non hanno trovato differenze tra i due gruppi nell’endpoint primario, rappresentato dai sanguinamenti maggiori (secondo i criteri dello studio REPLACE 2), e nemmeno nell’insieme dei sanguinamenti maggiori e minori, così come non sono emerse differenze in una serie di endpoint secondari, tra cui l’infarto del miocardio, la trombosi dello stent e le rivascolarizzazioni, sia dopo 30 giorni sia dopo un anno.

"Nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento sottoposti a PCI elettiva con accesso femorale, l'impiego di bivalirudina non riduce il tasso sanguinamenti maggiori intraospedalieri rispetto all’UFH" ha concluso Briguori.

Il cardiologo ha avvertito che il sanguinamento nella sede di accesso - verificatosi in due pazienti trattati con UFH e in sette trattati con bivalirudina - "rappresenta ancora un problema importante" e, ha aggiunto, " in questo sottogruppo di pazienti bisognerebbe usare di routine un approccio radiale".

Lo studio BRIGHT
Commentando i risultati di HEAT-PPC, Gregg Stone della Columbia University, New York, ha rimarcato che, a suo parere, i risultati di qualsiasi studio moncentrico, anche se randomizzato, non dovrebbero far cambiare le linee guida, ma solo generare ipotesi. Lo specialista ha anche ricordato che ci sono tre ampi studi multicentrici che hanno confrontato bivalirudina con eparina o eparina e gli inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, e tutti hanno mostrato un minor rischio di sanguinamento con bivalirudina.
Stone ha anche segnalato un altro grosso studio che va nella stessa direzione, da lui definito “di alta qualità" e presentato la settimana precedente a quella del congresso americano al meeting China Interventional Therapeutics, a Shanghai.

Lo studio, chiamato BRIGHT, ha coinvolto 2194 pazienti arruolati in 82 centri e ha confrontando bivalirudina con la sola eparina o con eparina più inibitori della glicoproteina IIb/IIIa. In questo trial, l’insieme degli eventi avversi cardiovascolari è risultato significativamente ridotto nel gruppo trattato con bivalirudina rispetto al gruppo trattato con UFH e inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, mentre nel confronto con UFH in monoterapia la differenza è risultata appena al di sotto della significatività statistica.

Un pattern simile si è osservato per l’insieme dei sanguinamenti, con riduzioni dal 50% al 60% nel gruppo trattato con bivalirudina rispetto agli altri due gruppi di confronto (P 0,041 rispetto a UHF in monoterapia e 0,001 rispetto a UHF in combinazione con inibitori della GPIIb/IIIa).

Le riduzioni dei sanguinamenti osservate nel braccio bivalirudina rispetto a entrambi i bracci trattati con eparina sono molto più coerenti con i risultati emersi dagli studi EuroMAX, HORIZONS-AMI e dai registri, ha sottolineato Stone .

Come mai, allora, nello studio HEAT-PPCI non si è trovata alcuna riduzione dei sanguinamenti nel gruppo trattato con bivalirudina? Secondo lo specialista, in quel trial la dose di bivalirudina non era adeguata e Stone si è chiesto se il dosaggio fosse stato aggiustato in funzione dell’insufficienza renale. Un indicatore del fatto che il dosaggio fosse subottimale, ha osservato, è l'alto impiego nello studio di inibitori della glicoproteina IIb/IIIa di salvataggio, avvenuto nel 13,5% nei pazienti trattati con bivalirudina e nel 15,5% di quelli trattati con eparina.

A titolo di confronto, nel BRAVE 4 l’utilizzo degli inibitori della glicoproteina IIb/IIIa di salvataggio è stato del 3% nel gruppo prasugrel/bivalirudina e 6% nel gruppo clopidogrel/eparina, mentre è stato solo dello 0,5% nel gruppo bivalirudina e 1,3% nel gruppo UFH nel NAPLES III, sebbene ci sia da aspettarsi un impiego minore di questi farmaci di salvataggio in una popolazione di pazienti sottoposta ad angioplastica elettiva.

Byrne ha convenuto sul fatto che gli studi presentati all’ACC hanno sollevato delle domande sui vantaggi di bivalirudina sul fronte delle emorragia nell’setting della PCI primaria, ma ha anche sottolineato che per tutti questi studi è importante concentrarsi sui risultati degli endpoint primari.

Detto questo, ha aggiunto l’autore, se si considerano i sanguinamenti nello studio BRAVE 4, anche in questo studio non si sono viste differenze. Una possibile spiegazione per questo risultato, a parte l' uso discrezionale degli inibitori della glicoproteina IIb/III , potrebbe essere insito nell'uso degli antagonisti del recettore dell’ADP più potenti, prasugrel e ticagrelor, che potrebbe  "aver annullato il beneficio delle bivalirudina sul fronte delle emorragie" nelle PCI attuali. Da segnalare che in quasi il 100% dei pazienti dello studio BRIGHT si è utilizzato, invece, clopidogrel.

Byrne ha anche riferito che la maggior parte dei medici nel suo centro sta continuando a usare eparina, non bivalirudina, anche se la randomizzazione dei pazienti nello studio BRAVE 4 si è interrotta da poco. "Ci sentiamo più sicuri con le dosi più basse di eparina sulla base dei risultati dello studio ISAR REACT 3A" ha osservato il cardiologo. Byrne e altri hanno già iniziato l’arruolamento nello studio ISAR - REACT 5, che dovrebbe coinvolgere 4000 pazienti con STEMI trattati con eparina più ticagrelor o prasugrel.