Cardiologia

PCSK9, più nozioni: l'Università di Aarhus sviluppa farmaci mirati a un nuovo target

Una nuova ricerca dell'Università di Aarhus (Danimarca) - pubblicata su "Nature Communications" - ha scoperto il modo in cui la proteina PCSK9 viene catturata da specifiche proteine del fegato, i proteoglicani a eparansolfato (HSPG), portando alla rottura dei recettori LDL (LDL-R), molecole deputate ad assorbire le lipoproteine a bassa densità ricche di colesterolo (LDL-C) presente nel sangue per veicolarlo nel fegato. Questa scoperta consente di sviluppare un farmaco inibitore della PCSK9 potenzialmente più efficiente e forse anche più economico: ciò che rappresenta la nuova speranza per il trattamento dell'ipercolesterolemia. Ma ci vorranno almeno 5 anni.

Una nuova ricerca dell'Università di Aarhus (Danimarca) – pubblicata su “Nature Communications” - ha scoperto il modo in cui la proteina PCSK9 viene catturata da specifiche proteine del fegato, i proteoglicani a eparansolfato (HSPG), portando alla rottura dei recettori LDL (LDL-R), molecole deputate ad assorbire le lipoproteine a bassa densità ricche di colesterolo (LDL-C) presente nel sangue per veicolarlo nel fegato. Questa scoperta consente di sviluppare un farmaco inibitore della PCSK9 potenzialmente più efficiente e forse anche più economico: ciò che rappresenta la nuova speranza per il trattamento dell'ipercolesterolemia. Ma ci vorranno almeno 5 anni.

«Le statine risparmiano molte vite ogni anno, ma queste molecole hanno la sfortunata conseguenza che le cellule epatiche iniziano a produrre più PSCK9» scrivono gli autori, guidati da Camilla Gustafsen, del Dipartimento di Biomedicina presso l'Università di Aarhus.

«Ora abbiamo scoperto come la PCSK9 “rompe” l’LDL-R. La conseguenza è minore LDL-R nel fegato, più elevato LDL-C nel sangue e un aumentato rischio di trombi nel cuore. Se questo processo è inibito, l’LDLR è protetto contro la degradazione e la quantità di colesterolo nel sangue cade» spiegano. Con la scoperta, i ricercatori hanno fornito uno dei pezzi mancanti nel puzzle della comprensione della PCSK9 e questo apre per lo sviluppo di un nuovo tipo di farmaco che potrebbe funzionare molto meglio delle statine.

Molecole che inibiscono la PCSK9 sono già disponibili sul mercato, ma a causa degli elevati costi sono offerti solo ai pazienti particolarmente a rischio, così come a coloro che non hanno benefici o sono intolleranti alle statine. Utilizzando la nuova conoscenza sui PCSK9, i ricercatori di Aarhus hanno cominciato a sviluppare una nuova molecola pronta per i primi test sui pazienti.

«La malattia coronarica è la causa principale dia morte in tutto il mondo ed è accelerata da un aumento dei livelli plasmatici di LDL-C» ricordano. «La PCSK9 circolante contribuisce alla malattia coronarica inducendo la degradazione lisosomiale dell’LDLR nel fegato e riducendo così la clearance delle LDL».

I proteoglicani a eparansolfato sono recettori della PCSK9 essenziali alla loro azione
Gli autori in questo lavoro dimostrano che gli HSPG del fegato sono recettori della PCSK9 ed essenziali per il degrado dell’LDLR indotto dalla PCSK9. «Il sito di legame degli HSPG si trova nel prodominio PCSK9 e si forma mediante residui basici esposti in superficie che interagiscono con ripetizioni di disaccaridi di eparansolfato trisolfato» spiegano.

«Di conseguenza, i mimetici dell’eparansolfato e gli anticorpi monoclonali diretti contro il sito di legame dell’eparansolfato sono forti inibitori PCSK9» proseguono Gustafsen e colleghi. «Proponiamo che gli HSPG che poggiano sulla superficie degli epatociti catturino la PCSK9 e facilitino la successiva formazione di complessi PCSK9:LDLR».

«I nostri risultati forniscono nuove conoscenze sulla biologia delle LDL e mostrano che il targeting della PCSK9 utilizzando mimetici dell’eparansolfato è una potenziale strategia terapeutica nella malattia dell'arteria coronarica» affermano gli autori.

In sintesi, la PCSK9 interagisce con l’LDLR causando il suo degrado e riducendo conseguentemente la clearance di LDL. Qui, Gustafsen e colleghi dimostrano che la PCSK9 interagisce con HSPG e che questo legame favorisce la degradazione dell’LDLR. Di conseguenza l’'inibizione farmacologica di questo legame può essere sfruttata come intervento terapeutico per ridurre i livelli di LDL.

«Lo sviluppo di PCSK9-inibitori è una delle più grandi storie di successo biomedico dei tempi recenti e la traslazione dalla ricerca di base in medicina è accaduta in modo estremamente rapido, grazie a un'intensa ricerca in tutto il mondo. Ma ci sono ancora aspetti della proteina PSCK9 che non abbiamo compreso appieno» affermano gli autori.

«La nuova scoperta dimostra il potenziale per la creazione di inibitori PCSK9 più efficaci di quelli che abbiamo oggi e più a buon mercato, in modo che siano accessibili a molte altre persone in linea con le statine» concludono. Il primo farmaco deve innanzitutto essere sottoposto a test completi e sarà disponibile per i pazienti al più presto nel giro di 5 anni.

Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Gustafsen C, Olsen D, Vilstrup J, et al. Heparan sulfate proteoglycans present PCSK9 to the LDL receptor. Nat Commun, 2017;8(1);503.
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