Cardio

Pericardite recidivante, successo in fase 3 per rilonacept, inibitore dell'interleuchina-1 #AHA2020

Rilonacept, un inibitore interleuchina dell'interleuchina-1 (IL-1A e IL-1B), produce una rapida risoluzione della pericardite ricorrente e minori episodi infiammatori tra i pazienti che inizialmente rispondono alla terapia farmacologica, rispetto alla sostituzione con placebo. È quanto suggerisce lo studio RHAPSODY, i cui risultati sono stati presentati alle virtual American Heart Association 2020 Scientific Sessions e pubblicati contemporaneamente sul "New England Journal of Medicine".

Rilonacept, un inibitore interleuchina dell’interleuchina-1 (IL-1A e IL-1B), produce una rapida risoluzione della pericardite ricorrente e minori episodi infiammatori tra i pazienti che inizialmente rispondono alla terapia farmacologica, rispetto alla sostituzione con placebo. È quanto suggerisce lo studio RHAPSODY, i cui risultati sono stati presentati alle virtual American Heart Association 2020 Scientific Sessions e pubblicati contemporaneamente sul “New England Journal of Medicine”.

Si tratta di un piccolo studio che però offre speranza per un agente dedicato al trattamento di quella che è spesso una condizione cronica e debilitante, spiegano i ricercatori.
Allan Klein, della Cleveland Clinic, che ha presentato i risultati dello studio, ha stimato che – solo negli USA - ci sono circa 40.000 persone con pericardite, molte delle quali giovani donne nella mezza età che la sviluppano dopo una malattia virale o un intervento chirurgico; fino al 30% hanno un episodio ricorrente.

«I pazienti si rivolgono al Pronto Soccorso, altri vanno incontro a disabilità: è un grosso onere clinico ed economico» ha detto Klein. «E il problema è che non ci sono terapie approvate dalla FDA per questa indicazione».

I trattamenti tipici di prima linea sono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) «in dosi massicce», ha continuato. La colchicina, che ha un'indicazione di classe I nelle linee guida, viene utilizzata off-label. Terapie di seconda linea includono glucocorticoidi, e molti pazienti diventano dipendenti dal trattamento steroideo.

RHAPSODY, ha detto Klein, mostra «risultati davvero eclatanti nel trattamento dell'episodio acuto, essendo in grado di ridurre gli steroidi, determinare una riduzione del 96% degli episodi ricorrenti e una migliore qualità d vita (QoL). Quindi penso che possa essere un vero cambiamento di paradigma nel modo in cui si tratta questa malattia». Lo studio RHAPSODY è stato guidato da Klein e dal co-ricercatore principale Massimo Imazio, della Citta della Salute e della Scienza di Torino.

Trappola per citochine
Rilonacept, iniettabile una volta alla settimana, è una “trappola” per le citochine IL-1A e IL-1B - che si ritiene siano mediatori di varie malattie – e ha dimostrato in precedenza in uno studio di fase 2 di aiutare a risolvere la pericardite infiammatoria. Negli Stati Uniti, l'agente è approvato come farmaco orfano per sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS). Lo studio RHAPSODY è stato progettato per dimostrare un impatto sulla recidiva della pericardite.

Lo studio multicentrico ha arruolato 86 pazienti adolescenti e adulti che hanno sviluppato segni acuti e sintomi di recidiva di pericardite dopo essere stati inizialmente trattati con agenti di prima e seconda linea. Tutti sono stati avviati sulla terapia con rilonacept dopo un secondo episodio di pericardite, con farmaci di base interrotti.

Dopo un run-in di 12 settimane, i 61 partecipanti che hanno dimostrato una risposta clinica sono stati poi randomizzati per continuare sul farmaco di studio o placebo. Durante la fase di run-in, il dolore si è risolto o migliorato entro 5 giorni, mentre i livelli di proteina C-reattiva si sono normalizzati entro il giorno 7. Un totale di quattro pazienti ha sviluppato eventi avversi durante la fase di run-in, per lo più reazioni del sito di iniezione e infezioni del tratto respiratorio superiore.

Durante la fase randomizzata dello studio c'erano troppo pochi pazienti che avevano una pericardite ricorrente in trattamento con rilonacept per calcolare un tempo mediano di recidiva, mentre il tempo mediano per giudicare la ricorrenza nei pazienti che erano passati al placebo era di 8,6 settimane.

In questo intervallo di tempo, due pazienti su 30 (7%) nel gruppo dei trattati con farmaci in studio ha avuto una recidiva documentata di pericardite rispetto a 23 su 31 (74%) nel gruppo placebo: una riduzione del rischio relativo del 96%.

A 16 settimane, l'81% dei pazienti trattati con rilonacept ha mantenuto la propria risposta clinica rispetto al 20% del gruppo placebo (P = 0,0002), con l'81% contro il 25% che ha avuto sintomi assenti o minimi (P = 0,0006) e il 98% contro il 46% (P < 0,0001) che non ha avuto i minimo dolore nelle prime 16 settimane. Tutti e tre gli endpoint sono rimasti coerenti fino a 24 settimane.

Opzione per steroidi-dipendenti e colchicina-resistenti
Klein ha sottolineato che la cura abituale, con FANS e colchicina, può essere sufficiente per molti pazienti, ma che per coloro che sviluppano resistenza alla colchicina e diventano dipendenti da steroidi, rilonacept è un'opzione molto interessante.

«Si sta puntando  ai soggetti che sono steroide-dipendenti, che sono un gran numero di persone» ha spiegato. «Abbiamo un centro per il pericardio alla Cleveland Clinic e vediamo oltre 3.000 pazienti con pericardite all'anno. E direi che la maggior parte dei pazienti che vedo sono recidive multiple, proprio come questa popolazione, anche in terapia con steroidi, dai quali non possono scendere e implorano altre opzioni. Quindi penso che ci sia una “nicchia” piuttosto grande per questo farmaco».

Klein ha inoltre fatto notare che a tutti i pazienti sono stati eliminati con successo gli steroidi durante la fase di run-in, ma ha detto che alcuni hanno sviluppato mialgie nel processo. «Forse nelle linee guida future, rilonacept o un farmaco simile potrebbe essere un agente di seconda linea dopo FANS e colchicina, andando diretti al biologico ed evitando le complicazioni degli steroidi».

La popolazione in studio – ha chiarito infine Klein - è stata limitata ai pazienti che hanno sviluppato pericardite idiopatica o a seguito di procedure cardiache, mentre sono stati esclusi i pazienti con malattia pericardica secondaria a cancro. Nessun carcinoma, comunque, si è sviluppato tra partecipanti nel corso dello studio RHAPSODY.

Riferimento bibliografico:
Klein AL, Imazio M, Cremer P, Brucato A, Abbate A, Fang F, Insalaco A, LeWinter M, Lewis BS, Lin D, Luis SA, Nicholls SJ, Pano A, Wheeler A, Paolini JF; RHAPSODY Investigators. Phase 3 Trial of Interleukin-1 Trap Rilonacept in Recurrent Pericarditis. N Engl J Med. 2020 Nov 16. [Epub ahead of print] doi: 10.1056/NEJMoa2027892.
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