Cardio

Positivi risultati in fase 1 con piccoli RNA interferenti per una terapia duratura dell'ipertensione arteriosa

Nel corso della riunione congiunta 2021 della Societā europea dell'ipertensione (ESH) e della Societā internazionale dell'ipertensione (ISH) sono stati presentati i positivi risultati provvisori dello studio in corso di fase 1 di ALN-AGT, piccola molecola RNA interferente (siRNA) sperimentale sottocutanea mirata all'angiotensinogeno espresso dal fegato (AGT), finalizzata al trattamento dell'ipertensione. 

Nel corso della riunione congiunta 2021 della Società europea dell'ipertensione (ESH) e della Società internazionale dell'ipertensione (ISH) sono stati presentati i positivi risultati provvisori dello studio in corso di fase 1 di ALN-AGT, piccola molecola RNA interferente (siRNA) sperimentale sottocutanea mirata all'angiotensinogeno espresso dal fegato (AGT), finalizzata al trattamento dell'ipertensione.

Il trattamento con ALN-AGT è stato associato alla caduta dose-dipendente dell'AGT e alla riduzione della pressione arteriosa con una durata che supporta il potenziale per un regime di dosaggio di una volta ogni tre mesi o due anni, ed è stato trovato generalmente sicuro e ben tollerato.

«Ci troviamo di fronte a una sfida intrattabile nel controllo dell'ipertensione, che colpisce circa 1,13 miliardi di persone in tutto il mondo ed è un importante fattore di rischio per la morbilità delle malattie cardiovascolari e la mortalità prematura. Nonostante trattamenti consolidati, tra cui modifiche dello stile di vita e diverse classi di farmaci antipertensivi disponibili, meno del 20% delle persone con ipertensione a livello globale è sotto controllo» ha dichiarato Reinhold Kreutz, professore alla Charité e Istituto di Sanità di Berlino, Istituto di Farmacologia Clinica e Tossicologia e Presidente ESH.

«Mentre diversi fattori contribuiscono all'alto tasso di ipertensione incontrollata, l’incostanza del controllo della pressione arteriosa e dell’aderenza ai farmaci in quei pazienti che ricevono il trattamento possono svolgere ruoli critici, e i risultati incoraggianti nelle prime fasi per ALN-AGT suggeriscono il suo potenziale come un nuovo approccio terapeutico per affrontare lacune di trattamento di lunga data» ha aggiunto.

Silenziamento specifico dell’angiotensinogeno epatico
L'AGT è il precursore più a monte del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS), una cascata che ha un ruolo dimostrato nella regolazione della pressione sanguigna e la cui inibizione ha effetti antipertensivi ben consolidati.

ALN-AGT inibisce la sintesi di AGT nel fegato, portando potenzialmente a riduzioni durevoli della proteina AGT e, in definitiva, dell'angiotensina vasocostrittore (Ang) II. ALN-AGT utilizza la tecnologia Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+) GalNAc-coniugata, che consente il dosaggio sottocutaneo con una maggiore selettività e un ampio indice terapeutico. Per ora la sicurezza e l'efficacia di ALN-AGT non sono state valutate dalla FDA, dall'EMA o da qualsiasi altra autorità sanitaria.

Il disegno dello studio in corso
Lo studio di fase 1 è uno studio multi-centrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dose singola (SD) e a dosi multiple controllate da comparatore attivo (MD) progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, gli effetti farmacocinetici e farmacodinamici di ALN-AGT in pazienti con ipertensione essenziale.

Lo studio è condotto in quattro parti:

  1. fase a singola dose ascendente (SAD) in pazienti ipertesi; 
  2. fase di SD in pazienti ipertesi con assunzione controllata di sale; 
  3. fase MD in pazienti ipertesi obesi, con dosi orali una volta al giorno di irbesartan (blocco del recettore dell'angiotensina II) utilizzate come comparatore attivo; 
  4. fase di SD in aperto con co-somministrazione di irbesartan in pazienti ipertesi. 
I pazienti sono randomizzati in proporzione  2:1 ALN-AGT a placebo o ALN-AGT a irbesartan. L'iscrizione prevista per questo studio, comprese le coorti opzionali, è fino a 160 pazienti.

Possibili iniezioni sottocutanee ogni 3 mesi o 2 anni
Nello studio, 84 pazienti con ipertensione sono stati randomizzati in questo studio in doppio cieco, controllato con placebo, a dose singola ascendente (SAD), per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'attività preliminare farmacocinetica e farmacodinamica di ALN-AGT. I pazienti, che erano naïve al trattamento o avevano interrotto altri farmaci antipertensivi prima dell'ingresso nello studio, sono stati arruolati in coorti di dose ascendente da 10, 25, 50, 100, 200, 400 o 800 di ALN-AGT.

I pazienti trattati con singole dosi di ALN-AGT alla dose di 100 mg o superiore hanno sperimentato riduzioni durevoli nel siero di AGT di oltre il 90% per 12 settimane. Nella coorte con dose da 800 mg, tutti i pazienti hanno sperimentato riduzioni dell'AGT nel siero del 96-98% alla settimana 12.

Riduzioni concomitanti della pressione arteriosa sono state osservate con l'abbattimento dell'AGT, con riduzioni medie clinicamente significative della pressione sanguigna sistolica (PAS) 24 ore su 24 >10 mm Hg osservate nella settimana 8 dopo singole dosi di 100 mg o più.

A 800 mg, riduzioni medie della PAS 24 ore su 24 di 17 mm Hg sono state osservate nella settimana 8 (rispetto a un aumento medio di 1 mm Hg nel gruppo placebo) e sostenute durante la settimana 12. Tutti i dati sono a partire si riferiscono alla data di cut-off del 25 febbraio 2021. Il controllo non ottimale della pressione arteriosa rimane il fattore di rischio attribuibile più comune per le malattie cardiovascolari e cerebrovascolari e una delle principali cause di progressione cronica della malattia renale.

Come accennato, questi effetti farmacologici durevoli di ALN-AGT possono supportare il controllo tonico della pressione arteriosa con un dosaggio una volta a trimestre e potenzialmente biennale. Il dosaggio meno frequente di quello disponibile con le attuali opzioni di trattamento può aiutare a ottenere una migliore aderenza ai farmaci, una parte importante del mantenimento del controllo pressorio.

Buon profilo di tollerabilità e sicurezza
ALN-AGT ha dimostrato di essere generalmente ben tollerato con un profilo di sicurezza accettabile che supporta l'avanzamento negli studi di fase 2. La maggior parte degli eventi avversi (AE) erano di gravità lieve o moderata e risolti senza intervento, con l'AE più comune costituito da reazioni lievi e transitorie nel sito di iniezione in 5 pazienti su 56 (8,9%) che hanno ricevuto ALN-AGT.

Non ci sono state elevazioni sieriche clinicamente significative dell'alanina aminotransferasi (ALT), della creatinina o del potassio e nessun paziente ha richiesto intervento per ipotensione. Non si sono avuti AE gravi correlati al trattamento, decessi o AE che abbiano portato al ritiro dello studio.

Sulla base di questi risultati, il programma clinico per ALN-AGT avanzerà con l'avvio degli studi KARDIA di fase 2 pianificati a metà del 2021.

Huang SA, et al. Safety, Pharmacodynamics, and Blood Pressure Effects of ALN-AGT, an RNA Interference Therapeutic Targeting Angiotensinogen, in a Randomized Single Ascending Dose Study of Hypertensive Adults. European Society of Hypertension-International Society of Hypertension (ESH-ISH) Congress, 2021.
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