Post-PCI, nello switch da ticagrelor picco di reattivitÓ piastrinica 'limato' con dose da carico di clopidogrel

I pazienti affetti da malattia coronarica (CAD) che devono passare da ticagrelor a clopidogrel dopo intervento coronarico percutaneo (PCI) dovrebbero ricevere una dose da carico di 600 mg di clopidogrel in un periodo compreso tra 12 e 24 ore dopo l'interruzione di ticagrelor, in base ai risultati di uno studio randomizzato di farmacodinamica, esposti come poster all'American College of Cardiology 2018 Scientific Session di Orlando e pubblicati simultaneamente su "Circulation".

I pazienti affetti da malattia coronarica (CAD) che devono passare da ticagrelor a clopidogrel dopo intervento coronarico percutaneo (PCI) dovrebbero ricevere una dose da carico di 600 mg di clopidogrel in un periodo compreso tra 12 e 24 ore dopo l'interruzione di ticagrelor, in base ai risultati di uno studio randomizzato di farmacodinamica, esposti come poster all'American College of Cardiology 2018 Scientific Session di Orlando e pubblicati simultaneamente su “Circulation”.

Il concetto, emerso dallo studio SWAP-4 (1), dovrebbe aiutare i pazienti a ridurre progressivamente la terapia in modo sicuro, senza sperimentare quel picco di reattività piastrinica probabilmente causato dall'interazione tra i due farmaci, sostengono i ricercatori, coordinati da Dominick Angiolillo, dell’University of Florida College of Medicine di Jacksonville (USA), senior author dello studio.

«Lo scopo ultimo di SWAP-4» precisano «non era quello di supportare la riduzione progressiva della terapia» o “de-escalation”. Al contrario, «poiché questo è quanto si effettua nella pratica clinica, abbiamo ritenuto importante fornire raccomandazioni riguardo al modo migliore di effettuare la de-escalation, se c'è necessità di metterla in atto» spiegano.

Nell'anno appena trascorso sono state pubblicate molte ricerche per valutare gli outcome clinici associati al passaggio (switch) tra agenti antipiastrinici nei pazienti in cui la terapia è in fase di riduzione (di solito questo accade a causa di sanguinamento, ma può e ssere anche per ragioni economiche).Ciò ha portato questi stessi esperti a cessare di raccomandare la pratica ma anche alla stesura di un documento di consenso (2) pubblicato in ottobre per fornire ai medici alcune linee guida per le situazioni che inevitabilmente si trovano ad affrontare nella pratica.

Triplice test farmacodinamico
Per lo studio, Angiolillo insieme a Francesco Franchi, primo autore, anch’egli dell’University of Florida College of Medicine di Jacksonville, e colleghi, hanno arruolato 80 pazienti con CAD che erano stati in terapia di mantenimento con aspirina (ASA) e clopidogrel per almeno 30 giorni e avevano accettato di passare a ticagrelor, attraverso una fase di run-in di 7 giorni (con una dose da carico di 180 mg di ticagrelor seguita da una dose da 90 mg due volte al giorno).

I pazienti erano quindi randomizzato a uno dei quattro gruppi di studio:
  • Gruppo A: dose da carico di clopidogrel da 600 mg 24 ore dopo l'ultima dose di ticagrelor, seguita da una dose di mantenimento da 75 mg/die
  • Gruppo B: dose da carico di clopidogrel da 600 mg 12 ore dopo l'ultima dose di ticagrelor, seguita da una dose di mantenimento da 75 mg/die
  • Gruppo C: dose di mantenimento di clopidogrel da 75 mg/die 24 ore dopo l'ultima dose di ticagrelor
  • Gruppo D: dose di mantenimento continua di ticagrelor 90 mg due volte al giorno
I test di farmacodinamica sono stati eseguiti al basale, dopo la fase di run-in, a 2, 24, 48, 72 ore e a 10 giorni di distanza utilizzando tre diversi test: il VerifyNow per misurare le unità di reazione P2Y12 (PRU), fosfoproteina stimolata dal vasodilatatore su sangue intero per misurare l'indice di reattività piastrinica (PRI) e l’aggregometria a trasmissione di luce per valutare la massima aggregazione piastrinica (MPA).

Durante la fase di run-in, dopo che tutti i pazienti erano passati da ASA e clopidogrel a ticagrelor, la reattività piastrinica appariva ridotta rispetto al basale, così come misurato dai tre differenti dosaggi farmacodinamici (P <0,001). Quindi, in seguito alla randomizzazione, la reattività piastrinica è rimasta inferiore nei pazienti del gruppo D che hanno continuato il trattamento con ticagrelor rispetto alle tre coorti randomizzate a clopidogrel (P <0,001).

A 48 ore, i livelli di PRU erano simili tra i pazienti del gruppo A e del gruppo C (P = 0,66), ma inferiori nel gruppo B rispetto al gruppo C (P = 0,024), e risultati simili si sono visti in termini di PRI. Rispetto al gruppo C, i livelli di MPA erano inferiori sia nel gruppo A (P = 0,041) sia nel gruppo B (P = 0,028). Nessuno dei test ha evidenziato differenze tra uno dei due gruppi (A e B) che hanno ricevuto dosi da carico.

In particolare, i pazienti del gruppo C che non hanno ricevuto dosi da carico hanno visto un aumento della reattività piastrinica rispetto al basale, un cambiamento che si è reso apprezzabile a 24 ore e ha raggiunto significatività statistica a 48 ore, riducendosi leggermente dopo 72 ore ma rimanendo statisticamente superiore per 10 giorni.

Quasi un quarto dei pazienti erano portatori di un allele CYP2C19 con perdita di funzione, ma non si è osservata alcuna interazione tra questa condizione e gli effetti del gruppo di trattamento sulle misure della reattività piastrinica nel corso dello studio.

I tre take-home messages dello studio
«I risultati del nostro studio mostrano che quando si passa da ticagrelor a una dose di mantenimento standard da 75 mg di clopidogrel si ha un maggiore aumento della reattività piastrinica che può essere attenuato con la somministrazione di una dose da carico di 600 mg di clopidogrel» riassumono Angiolillo e colleghi.

«Lo studio ha anche valutato quale fosse il momento ottimale di somministrazione della dose da carico e in sostanza non ha riscontrato differenze tra una somministrazione effettuata 12 o 24 ore dopo l'ultima dose di mantenimento di ticagrelor» aggiungono. «Tuttavia» precisano «abbiamo visto che anche con la dose da carico da 600 mg c'era la possibilità di interazione tra farmaci, ma non nella misura osservata con la dose di mantenimento da 75 mg».

Sebbene questo studio non fosse mirato a risultati clinici, è noto che un’aumentata reattività piastrinica deve essere evitata nei pazienti ad alto rischio, continuano gli autori.
  • «Quindi il primo messaggio clinico è il seguente: se si ritiene di procedere a una de-escalation, si deve cercare di evitarla, se possibile immediatamente dopo il periodo del PCI e cercare di ritardarla, perché i pazienti sono ovviamente più vulnerabili e più inclini alle complicanze trombotiche nel periodo peri-PCI».
  • Inoltre – insistono gli autori – occorre somministrare sempre una dose da carico da 600 mg di clopidogrel, non importa se a 12 o 24 ore: ciò che è più conveniente per il paziente.
  • Per i pazienti con complicanze emorragiche, «si deve operare per il meglio in favore del paziente» affermano. «Nel nostro documento di consenso, raccomandiamo in caso di sanguinamento di proseguire semplicemente con la dose di mantenimento».
A.Z.

Riferimento bibliografico:
1) Franchi F, Rollini F, Rivas Rios J, et al. Pharmacodynamic Effects of Switching From Ticagrelor to Clopidogrel in Patients With Coronary Artery Disease: Results of the SWAP (Switching Antiplatelet Therapy) -4 Study. Circulation. 2018 Mar 11. pii: CIRCULATIONAHA.118.033983. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033983. [Epub ahead of print]
leggi

2) Angiolillo DJ, Rollini F, Storey RF, et al. International Expert Consensus on Switching Platelet P2Y12 Receptor-Inhibiting Therapies. Circulation. 2017 Nov 14;136(20):1955-1975. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031164.
leggi