Gli anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K (NOAC) sono abitualmente prescritti nella prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale (AF). Esistono però alcuni ambiti emergenti da esplorare, di cui si è parlato in un simposio a Milano, nell’ambito del Congresso EHRA Europace-Cardiostim 2015. In particolare l’impiego dei NOAC nei pazienti con episodi atriali ad alta frequenza, considerati marker di rischio ictale. Il trial NOAH-AFNET 6, appena avviato, valuterà proprio questo aspetto.

«Gli anticoagulanti orali sono impiegati in un’elevata quota di pazienti in Europa, anche se le strategie di gestione della anticoagulazione evidenziano un consistente grado di variabilità e l’utilizzo dei NOAC cambia in modo considerevole nei differenti Paesi» premette Andreas Goette, Medizinische Klinik II, Paderborn (Germania). Nel complesso i dati di efficacia comparativa tra NOAC e warfarin, sotto il profilo della riduzione del rischio di ictus ed eventi embolici sistemici sono costantemente favorevoli ai NOAC.

Una rivisitazione dettagliata dell’Engage AF TIMI 48
Goette, in particolare, si sofferma sui dati del trial Engage AF TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with factor xA next Generation in Atrial Fibrillation), studio effettuato per valutare la non inferiorità di edoxaban nei confronti di warfarin rispetto a un endpoint composito primario di efficacia di ictus (ischemico o emorragico) ed eventi embolici sistemici (SEE) in pazienti con AF non valvolare. «La randomizzazione» ricorda Goette «ha previsto 3 bracci di trattamento: edoxaban 30 mg/die, edoxaban 60 mg/die e warfarin (INR 2,0-3,0)».

«Questo studio presenta caratteristiche uniche» afferma il cardiologo. «È il più ampio (n=21.205) trial controllato randomizzato (RCT) per la prevenzione dell’AF con un NOAC con il più lungo follow-up (in media: 2,8 anni). Il regime posologico è once-daily. La possibilità di modificare la dose al momento della randomizzazione e in seguito offre dati su 3 dosaggi». Gli outcome di sicurezza hanno evidenziato valori di hazard ratio (HR) favorevoli a edoxaban (in entrambi i dosaggi) rispetto al warfarin, in particolare riguardo ai sanguinamenti maggiori (HR: 0,80 con edoxaban 60 mg; HR: 0,47 con edoxaban 30 mg) e i sanguinamenti a rischio di vita (HR: 0,51 con edoxaban 60 mg; HR: 0,25 con edoxaban 30 mg)».

«Nel complesso, edoxaban ai dosaggi sia da 60 mg sia da 30 mg è risultato non inferiore al warfarin per la prevenzione di ictus e SEE» ricapitola Goette. «Inoltre, confrontato al warfarin, edoxaban si è associato a una notevole riduzione dose-correlata di sanguinamenti maggiori, a rischio di vita e intracranici».
Vari sottostudi hanno messo in evidenza altre proprietà: entrambi i dosaggi sono sicuri nella popolazione anziana; inoltre, causando sanguinamenti meno gravi, determinano meno decessi (in particolare warfarin, rispetto a edoxaban a basse dosi, causa un 39%-45% di decessi aggiuntivi a causa di emorragie fatali). La riduzione di edoxaban once-daily, sostiene Goette, rispetto al warfarin ha mantenuto una relativa efficacia e perfino una maggiore sicurezza, oltre ad aiutare l’ottimizzazione del bilancio tra eventi ischemici e sanguinamenti senza misurazione dei livelli del farmaco e dell’attività anticoagulante.

«L’impiego clinico dei NOAC è in costante aumento» ha concluso Goette, «ma abbiamo bisogno di attendere i risultati di trial prospettici in corso per varie indicazioni cliniche quali il RE-DUAL PCI e il PIONEER per l’intervento coronarico percutaneo (PCI), l’ACXAFA e il RE-CIRCUIT per l’ablazione transcatetere, l’ENSURE AF per la cardioversione e il NOAH per l’attività rapida atriale».

Triade di Virchow, un concetto da rivalutare come marker surrogato di rischio
Una rivalutazione del classico concetto della triade di Virchow, per esigenze cliniche attuali, è offerta da Gregory Y.H. Lip, del Centre for cardiovascular sciences di Birmingham (UK). «La triade comprende anomalie della parete vasale (danno o disfunzione endoteliale), del flusso ematico (reologia, viscosità e riserva di flusso) e dei costituenti ematici (fattori emostatici, attivazione piastrinica e fibrinolisi)» ricorda Lip, sottolineando come questa triade, determinando uno stato protrombotico e di ipercoagulabilità, sia convolta nei meccanismi della trombogenesi nell’Af.

Lip sottolinea come nel corso degli anni vi sia stato un continuo sviluppo di marker predittivi di rischio di ictus o di embolia sistemica per i pazienti affetti da Af, ritenuti utili per la stratificazione (D-dimero, BNP, CRP, troponina, etc.). «Eppure, nel 2015, la misurazione dei componenti della triade di Virchow mette a disposizione, oltre ad approfondimenti sulla fisiopatologia del problema, potenziali biomarcatori surrogati predittivi di rischio o complicanze così come marker surrogati per validare regimi antitrombotici» sottolinea Lip.
«Per decisioni relative al trattamento che esulano dall’identificazione di pazienti a “basso rischio” – che può essere effettuata con successo con i punteggi di rischio clinico come il CHA2DS2-VASc), sforzi ulteriori per riconoscere pazienti ad alto rischio tramite il ricorso a molteplici biomarcatori possono non cambiare la gestione, almeno per quanto riguarda la tromboprofilassi» afferma Lip. «La ricerca di nuovi biomarcatori è interessante sotto il profilo accademico ma occorre dimostrare che siano utili e praticabili prima di adottarli nel decision making clinico». 

Gli episodi atriali ad alta frequenza come biomarcatori di rischio ictale
Le ultime due relazioni del simposio si sono focalizzate sul tema centrale, ovvero gli episodi atriali ad alta frequenza (AHRE). John Camm, della St. George’s University of London e dell’Imperial College, London (UK), ha sottolineato le evidenze in base alle quali gli AHRE sono interpretabili come marker di rischio di ictus. «Da un’analisi post hoc dello studio MOST emerge che il numero di decessi o ictus non fatali è molto superiore nei soggetti che, in 1 anno, hanno AHRE, che sarebbero predittivi di mortalità totale (2,48), decesso/ictus non fatale (2,79) e Af (5,93)».

Indicazioni sostanzialmente ribadite in altri studi come il Trends e l’Assert. «Il trial Carlink/Va ha permesso di verificare che il rischio di ictus è massimo nei 5-10 giorni dopo gli episodi di AF e che declina rapidamente dopo 10 giorni» continua Camm che rimarca come tachiaritmie atriali sono frequenti in pazienti asintomatici portatori di pacemaker senza storia pregressa di AF e che tali tachiaritmie sono associate a un maggiore rischio di ictus ischemico ed embolia sistemica, in particolare nei pazienti con CHADS2 =/>2.
«Sono disponibili al momento i risultati di un solo trial di intervento terapeutico, l’IMPACT, e vi è ancora incertezza circa il trattamento attivo» sottolinea il cardiologo. «Sono necessari nuovi dati, che arriveranno dai trial ARTESiA e NOAH».

I NOAC nella prevenzione dell’ictus in caso di AHRE: verifica attesa dal trial NOAH-AFNET 6
«Tutti i dati disponibili in favore del ricorso all’anticoagulazione orale per prevenire l’ictus nell’AF sono stati raccolti da pazienti con AF documentata mediante elettrocardiografia (ECG)». Lo fa notare Paulus Kirchoff, del Center for Cardiovascular sciences di Birmingham (UK). Del resto, sottolinea «esistono molti pazienti che ricevono la diagnosi di AF solo dopo che c’è stato un ictus: in particolare il 5% dei pazienti che si presentano in ospedale con un ictus acuto non ha avuto in precedenza una diagnosi di AF che potrebbe essere facilmente posta attraverso monitoraggi ECG più prolungati. Un’AF asintomatica e che non è stata diagnosticata è dunque causa frequente di ictus ischemico».

Da quanto affermato, si potrebbe dedurre che un inizio precoce di una terapia anticoagulante orale avrebbe le potenzialità per prevenire l’ictus in pazienti con AF “silente”. Per quanto riguarda il rischio di ictus nei pazienti colpiti da AHRE le evidenze sono varie. «Dal trial ASSERT sappiamo che nei pazienti con AHRE il rischio di ictus è inferiore rispetto ai pazienti con AF evidente» ricorda Kirchoff. «I trial ASSERT, SOS e MOST sono concordi nel sostenere che gli ictus nei pazienti con dispositivo impiantabile raramente avvengono nei giorni successivi l’AHRE. Dall’EXPECT-AF risulta che l’80% degli episodi di AHRE corrisponde ad AF parossistica, gli altri sono artefatti o altre aritmie atriali». Da queste indicazioni è nata una flow-chart piuttosto articolata per la terapia antitrombotica per i pazienti con AHRE.

Anche per questo è stato avviato il trial NOAH-AFNET 6 (Non vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial high rate episodes). «Il trial, disegnato in doppio cieco e con follow-up minimo di 9 mesi, includerà pazienti di almeno 65 anni con AHRE documentati e un fattore aggiuntivo CHA2DS2VASc» illustra Kirchoff. «Saranno esclusi dal trial invece i pazienti con diagnosi convenzionale di AF, indicazione per anticoagulazione orale e con controindicazione per terapia con NOAC». I soggetti arruolati saranno randomizzati a ricevere NOAC (edoxaban 60 mg) o una terapia non anticoagulante (antipiastrinica o nessuna terapia). «L’ipotesi dello studio» evidenzia Kirchoff «è che un NOAC, rispetto alle cure standard, sia in grado di prevenire ictus e decessi in pazienti senza AF documentata ma con AHRE».

Arturo Zenorini