Prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari: qual è la situazione in Italia e quali prospettive apre la nuova indicazione di evolocumab

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Di recente, la Commissione Europea ha approvato una nuova indicazione per evolocumab, uno dei nuovi anti PCSK9, in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata (infarto del miocardio, ictus o arteriopatia periferica), per ridurre il rischio cardiovascolare abbassando i livelli di colesterolo LDL (C-LDL). Abbiamo preso spunto da questa notizia per tracciare una disamina del problema della prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari con il Prof. Furio Colivicchi, direttore dell'Unità Operativa Complessa di Cardiologia dell'Ospedale San Filippo Neri di Roma.

Di recente, la Commissione Europea ha approvato una nuova indicazione per evolocumab, uno dei nuovi anti PCSK9,  in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata (infarto del miocardio, ictus o arteriopatia periferica), per ridurre il rischio cardiovascolare abbassando i livelli di colesterolo LDL (C-LDL).

Abbiamo preso spunto da questa notizia per tracciare una disamina del problema della prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari con il Prof. Furio Colivicchi, direttore dell’Unità Operativa Complessa di Cardiologia dell’Ospedale San Filippo Neri di Roma.



Ogni anno, in Italia, quanti pazienti presentano un evento coronarico acuto?

In Italia si registrano ogni anno circa 150mila sindromi coronariche acute, distribuite in maniera omogenea su tutto il territorio nazionale. La prevalenza della malattia coronarica cronica è elevata nella popolazione generale, con una distribuzione attualmente simile nei due sessi, mentre in passato era più frequente nel sesso maschile. Il problema è importante perché dal 3 al circa il 6% della popolazione generale adulta presenta problemi di natura coronarica, spesso in relazione a un precedente evento infartuale.

Quasi la metà dei decessi nel nostro Paese è dovuta a malattie cardiovascolari, in particolare alla malattia aterosclerotica, e circa il 20% delle morti è riconducibile alla malattia coronarica acuta. Parliamo quindi di un problema epidemiologico di grande rilievo per la nostra popolazione.

Inoltre, l’età media degli italiani è aumentata e molti ricoveri per sindrome coronarica acuta sono dovuti a recidive di un evento precedente. La mortalità a seguito di eventi acuti si è ridotta, ma questi eventi tendono a ricorrere nel tempo, portando allo scompenso cardiaco.  Oggi ci confrontiamo con una popolazione anziana, sempre più malata, con diverse comorbidità e con disabilità residue che impattano sulla qualità della vita.

Che ruolo gioca il colesterolo LDL nell’eziopatogenesi della malattia?
Abbiamo sempre saputo che il colesterolo avesse un ruolo nello sviluppo della malattia vascolare aterosclerotica, che è la causa principale di infarto, ictus ed arteriopatia obliterante degli arti inferiori. Già nel 1800 gli anatomopatologi tedeschi avevano osservato le placche sulla parete vascolare delle arterie e analizzandole scoprirono che contenevano una “poltiglia” caseosa, composta prevalentemente da colesterolo. Nel 1913, in un esperimento, Nikolaj Anitschkow, un patologo russo, alimentò animali da laboratorio con una dieta costituita prevalentemente da colesterolo, confrontandoli successivamente con animali alimentati con una dieta normale. Lo scienziato osservò le differenze all’interno delle arterie degli animali, rilevando elevate quantità di colesterolo nelle lesioni vascolari, da questo nacque la cosiddetta “ipotesi lipidica”: il colesterolo ha un ruolo dominante nello sviluppo della malattia.

In realtà, nella prima metà del ‘900 furono sollevati numerosi dubbi sul ruolo del colesterolo nell’eziopatogenesi della malattia coronarica. Nel 1948 il National Institute of Health degli Sati Uniti lanciò lo Studio di Framingham, uno studio epidemiologico da cui si comprese che vari elementi concorrevano allo sviluppo delle malattie cardiovascolari. Tra questi spiccavano fumo, diabete ed ipertensione. Il ruolo centrale del colesterolo, inoltre, si rese pienamente evidente. Negli anni ‘60 venne quindi coniato il termine “fattore di rischio”, per definire un elemento che aumento la probabilità di sviluppo di una malattia. Si comprese che il colesterolo poteva essere un fattore di rischio della malattia aterosclerotica.

Col passare degli anni si sono accumulate molte evidenze, provenienti da studi epidemiologici, ma anche di randomizzazione mendeliana, in cui soggetti con particolari mutazioni vengono confrontati con persone senza quelle alterazioni genetiche, e venne confermata l’ipotesi lipidica: il colesterolo è in effetti un elemento causale, non solo un fattore di rischio.
Infatti, la placca aterosclerotica si sviluppa a partire da un’infiltrazione lipidica di colesterolo nella parete vascolare, che associata a concentrazioni troppo elevate di colesterolo nel sangue in rapporto a dieta o ad anomalie genetiche, porta a lesioni che si infiammano e allo sviluppo di trombosi e quindi infarto, ictus, ecc.

L’intervento sul colesterolo è quindi fondamentale per ridurre lo sviluppo della malattia coronarica e contenerne le sue complicanze a medio e lungo termine.

Per ridurre il colesterolo oggi ci sono le statine ed ezetimibe, farmaci molto efficaci e a costi ridotti perché diventati generici. In questo contesto, come si inseriscono gli anticorpi monoclonali anti PCSK9?
Quello che conta nella patogenesi della malattia coronarica è quanto colesterolo LDL è presente nel torrente ematico. La concentrazione del colesterolo nel sangue è regolata dagli epatociti. Le cellule del fegato mediano la presenza del colesterolo nel sangue attraverso i recettori delle LDL presenti sulla loro superficie. Quanto più recettori ci sono, tanto più bassa è la concentrazione plasmatica di colesterolo LDL. Questi recettori sono governati da meccanismi intracellulari complessi.

Tutti i farmaci oggi disponibili hanno un meccanismo d’azione comune perché inducono la cellula epatica ad aumentare i recettori LDL sulla sua superficie. Le statine inibiscono la sintesi del colesterolo all’interno dell’epatocita, ezetimibe blocca l’assorbimento intestinale del colesterolo e gli anti PCSK9 agiscono sulla proteina che regola l’espressione dei recettori LDL sulla superficie degli epatociti. Tutti i farmaci hanno quindi lo stesso effetto finale.

Oggi abbiamo un’opportunità straordinaria perché tutte le statine sono generiche, così come ezetimibe. Disponiamo quindi di farmaci ad alta efficacia, che dimezzano la concentrazione plasmatica del colesterolo e che costano pochissimo. Le statine sono l’intervento migliore in termini di costo/efficacia. Ezetimibe dà un contributo in associazione alle statine per guadagnare un ulteriore 10-15% di riduzione del colesterolo LDL, per arrivare a un totale di riduzione del colesterolo del 60-70%.

Gli anticorpi monoclonali anti PCSK9 sono utili nei pazienti con anomalie genetiche, come l’ipercolesterolemia famigliare, in particolare nella forma eterozigote, in cui esiste un problema di espressione dei recettori delle LDL a livello degli epatociti. Le cellule del fegato, in questi pazienti, producono pochi recettori per le LDL e questo porta a concentrazioni molto alte di colesterolo nel sangue.
Gli inibitori di PCSK9 bloccano la degradazione dei recettori e contribuiscono alla riduzione delle LDL in questi individui. Secondo le stime, nella popolazione generale italiana ogni 250 nuovi nati c’è un portatore di questa anomalia genetica, che si associa allo sviluppo precoce e grave della malattia vascolare aterosclerotica.

La seconda popolazione che può giovarsi di questi farmaci è costituita da soggetti che hanno già avuto un infarto e che, nonostante l’intervento con statine ed ezetimibe, continuano ad avere valori elevati di colesterolo LDL, in modo inaccettabile in rapporto alla loro condizione di rischio.

I pazienti che hanno già avuto un infarto devono avere valori di colesterolo molto bassi. In particolare, in questi soggetti il colesterolo LDL deve essere almeno inferiore a 70 mg/dl. In alcune categorie di pazienti con un rischio molto elevato, ad esempio i soggetti diabetici che hanno già avuto un infarto o problemi cardiovascolari e ipertesi, i valori di LDL devono essere molto più bassi. Con la combinazione di statine ed ezetimibe questi risultati non vengono raggiunti e gli inibitori di PCSK9 sono un’arma fondamentale. Studi recenti, in particolare lo studio FOURIER, hanno dimostrato che in questi soggetti, l’uso di anti PCSK9 riduce il rischio di avere un ulteriore evento cardiovascolare.

Inoltre, le statine sono farmaci molto efficaci, ma una percentuale di pazienti pari al 20-25% non le tollera, perché possono essere associate a eventi avversi come dolori muscolari, cefalea, disturbi gastrointestinali e, molto raramente, danno muscolare severo. In questi pazienti, gli anti PCSK9, che non sono associati a particolari eventi avversi, rappresentano una grande risorsa.
Questo è quanto che ci dicono le linee guida: gli anti PCSK9 dovrebbero essere utilizzati nell’ipercolesterolemia famigliare, in prevenzione secondaria e nei soggetti intolleranti alle statine. In questi gruppi di pazienti, gli anticorpi monoclonali anti PCSK9 danno risultati significativi e risultano costo/efficaci.

Oggi abbiamo dati molto chiari con evolocumab, un anti PCSK9 che riduce il colesterolo LDL di circa il 60% in più di quanto ottenibile con le statine ad alte dosi. Combinando statine, ezetimibe ed evolocumab potremmo avere una riduzione del 120-130% del colesterolo LDL. Parliamo di risultati che non era nemmeno possibile immaginare nel recente passato. E’ un’opportunità straordinaria. Il problema è l’implementazione nella pratica clinica di questi farmaci a causa del loro costo elevato.

In Italia, AIFA ha sviluppato un piano terapeutico per evolocumab e alirocumab, secondo cui il paziente deve essere valutato per un periodo di 6 mesi e trattato con statine ed ezetimibe. Nei casi di non risposta a questi farmaci è possibile passare agli anticorpi monoclonali anti PCSK9.

Questo è un percorso molto impegnativo per il clinico e lo stesso paziente, tanto da rendere spesso difficoltosa l’implementazione di questa terapia nella pratica clinica.
Gli anti PCSK9, evolocumab in particolare, sono caratterizzati da un’elevata sicurezza e non presentano gli eventi avversi associati alle statine. Tempo fa si erano sollevati problemi circa l’associazione tra la riduzione marcata del colesterolo LDL e lo sviluppo di problemi neurocognitivi. Lo studio EBBINGHAUS ha dimostrato in modo inequivocabile che evolocumab, che riduce in modo sostanziale le LDL, non determina alcun tipo di riduzione o perdita delle capacità intellettuali e di relazione nei pazienti trattati.

L’approvazione europea di evolocumab per la nuova indicazione che cosa rappresenta?
La Commissione Europea ha di recente approvato una nuova indicazione per evolocumab in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata (infarto del miocardio, ictus o arteriopatia periferica), per ridurre il rischio cardiovascolare abbassando i livelli di colesterolo LDL.

La nuova indicazione è una presa d’atto dell’insieme dei dati scientifiche sul farmaco ed è la formalizzazione di un’evidenza a cui i clinici erano già arrivati.  E’ importante poi che le agenzie nazionali prendano atto di questa approvazione e inseriscano queste evidenze all’interno dei documenti che servono per l’uso pratico del farmaco.