Proteina di fusione anti-PCSK9 in fase 2 efficace nel ridurre l'LDL-C. Posologia più pratica rispetto ai MoAb

Una nuova proteina di fusione ricombinante anti-PCSK9che offre un regime di dosaggio più conveniente rispetto agli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 riduce in modo consistente i livelli di colesterolo-LDL in pazienti che già assumono statine alla massima dose tollerata. Sono i risultati di un trial di fase 2, comunicati a Maastricht (Paesi Bassi) durante l'edizione 2019 del Congresso dell'European Atherosclerosis Society (EAS).

Una nuova proteina di fusione ricombinante anti-PCSK9che offre un regime di dosaggio più conveniente rispetto agli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 riduce in modo consistente i livelli di colesterolo-LDL in pazienti che già assumono statine alla massima dose tollerata. Sono i risultati di un trial di fase 2, comunicati a Maastricht (Paesi Bassi) durante l’edizione 2019 del Congresso dell’European Atherosclerosis Society (EAS).

Le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche della molecola
LIB003, questo il nome del farmaco biologico sperimentale, combina un dominio di legame PCSK9 con albumina sierica umana in un agente terapeutico di fusione ricombinante derivato da una linea cellulare di mammifero. Il dominio di legame blocca l'interazione tra la PCSK9 e il colesterolo-LDL e il legame con l'albumina aumenta l'emivita a 12-15 giorni, consentendo di somministrare iniezioni a volume ridotto ogni 4 settimane.

In seguito ai promettenti dati di fase 1, il team dei ricercatori ha condotto uno studio di fase 2 in cui 81 pazienti sono stati randomizzati a 150, 300 o 350 mg di LIB003 o placebo per 12 settimane. Evan Stein, fondatore del LIB Therapeutics e Metabolic & Atherosclerosis Research Center di Cincinnati, ha presentato i risultati dello studio – finanziato dalla stessa LIB Therapeutics - all’EAS 2019.

È stato dimostrato che la dose da 300 mg si è associata a una riduzione media dei livelli di colesterolo-LDL del 77% in 12 settimane rispetto al basale, mentre i livelli di PCSK9 libera sono diminuiti dell'88%. È interessante notare che non vi è stato alcun beneficio aggiuntivo in termini di riduzione dei lipidi o PCSK9 visto con la dose più alta di LIB003, sebbene sia stato associata a più eventi avversi moderati e gravi correlati al trattamento.

Stein ha detto che, sebbene tutte le dosi di LIB003 «inducessero una riduzione media rapida, sostenuta e significativa del colesterolo-LDL e di PCSK9 libera, «le riduzioni massime più lunghe e stabili sono state osservate con nella coorte trattata con 300 mg».

«Non si è rilevata alcuna riduzione aggiuntiva con la dose da 350 mg, il che indica che una volta raggiunta la massima soppressione di PCSK9 non c'è alcun beneficio aggiuntivo in termini di riduzione LDL, che abbiamo conosciuto per qualche tempo con gli anticorpi monoclonali» ha specificato. «Sulla base di questi risultati, la dose da 300 mg è stata selezionata per l'estensione in aperto, su cui questi pazienti sono stati mantenuti finora per circa 6 mesi e per lo sviluppo della fase 3».

La popolazione in studio
Nello studio, i pazienti avevano o erano ad alto rischio per malattia cardiovascolare asintomatica, o avevano ipercolesterolemia familiare omozigote, con livelli di colesterolo-LDL superiore a 80 mg/dL in massima terapia tollerata con statine.

Sono stati randomizzati a iniezioni di LIB003 150 mg (n = 21), 300 mg (n = 19), o 350 mg (n = 21), o placebo (n = 20) ogni 4 settimane per 12 settimane, seguite da un periodo di 4 settimane di washout, un periodo di monitoraggio e un'estensione ottimale a più lungo termine di 12 settimane.

I gruppi erano generalmente ben bilanciati in termini di caratteristiche al basale. I pazienti nel gruppo LIB003 300 mg tendevano a essere leggermente più giovani, avevano meno probabilità di essere bianchi e avevano un rischio di malattia cardiovascolare inferiore rispetto a quelli di altri gruppi, mentre i soggetti del gruppo placebo avevano più probabilità di essere di sesso femminile, bianchi e non fumatori rispetto ad altri pazienti.

C'era una vasta gamma nella quota di pazienti che hanno ricevuto terapia con statine ad alta intensità, dal 31,6% al 61,9%; l'uso corrente di ezetimibe variava dal 14,3% al 30,0%. I livelli basali di colesterolo-LDL erano comparabili tra i gruppi indipendentemente dal metodo utilizzato per calcolarli. Tutti i partecipanti - tranne un paziente nel gruppo con 150 mg di LIB003 e uno nel gruppo con 350 mg di LIB003 - hanno completato lo studio.

Tre dosi testate, efficacia massima con quella intermedia
Calcolando la variazione percentuale dei livelli di colesterolo LCDL rispetto al basale, il team ha scoperto che, mentre tutti e tre i gruppi di trattamento attivo hanno ottenuto riduzioni significative a un'analisi intention-to-treat, il più grande calo è stato osservato con la dose da 300 mg.

A confronto di un aumento dei livelli di colesterolo LDL del 6,4% con placebo alla settimana 12 rispetto al basale, i pazienti che assumevano la dose da 150 mg di LIB003 hanno ottenuto una riduzione del 33,5% (P < 0,0001). Al contrario, la dose da 300 mg è stata associata con una riduzione del 77,3% dei livelli di colesterolo-LDL e la dose da 350 mg si è associata a una riduzione del 70,1% (P < 0,0001 per entrambi).

I diagrammi a cascata (waterfall plot) hanno evidenziato che tutti i pazienti trattati con la dose dai 300 mg di LIB003 hanno raggiunto una riduzione dei livelli di colesterolo-LDL superiore al 30%, senza un aumento maggiore con la dose da 350 mg. Inoltre, le riduzioni erano costanti indipendentemente dal fatto che fossero utilizzate le formule di Friedewald o Hopkins o l'ultracentrifugazione per calcolare i livelli di colesterolo LDL.

Quando i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione ai livelli di PSCK9, tutte e tre le dosi di LIB003, come atteso, sono state associate a marcate riduzioni dal basale alla settimana 12. Per la dose da 150 mg, la riduzione media era del 46,6%, con aumento fino all'88,2% con la dose da 300 mg e al 94,3% con la dose da 350 mg. Questo è stato confrontato con una riduzione media di appena il 4,1% nel gruppo placebo.

Di nuovo, i diagrammi a cascata hanno mostrato che tutti i pazienti trattati con la dose da 300 mg di LIB003 hanno ottenuto una riduzione dei livelli di PCSK9 superiore al 30%, senza alcun guadagno aggiuntivo con la dose maggiore.

Diminuzione anche di apolipoproteina B e lipoproteina (a)
Rispetto al placebo, LIB003 è stato anche associato a significative riduzioni dell'apoliproteina B alla settimana 12 con tutte e tre le dosi (P < 0,0000 per tutte), nonché a riduzioni significative dei livelli di lipoproteina (a) con le dosi da 300 mg e 350 mg (P < 0,001 per entrambe).

Un piccolo ma significativo aumento dei livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densità è stato osservato anche con la dose da 300 mg di LIB003 (P <0,02).In termini di sicurezza, la dose da 150 mg di LIB003 è stata associata a un profilo di eventi avversi simile a quello osservato con il placebo.

Sebbene le dosi da 300 e 350 mg fossero associate a tassi di eventi avversi più elevati, sembrava esserci un effetto di plateau con dosi crescenti paragonabili a quelle osservate con l'analisi di efficacia.
Tuttavia, la dose più elevata è stata associata a più del doppio di eventi avversi moderati e gravi correlati al trattamento rispetto alla dose media, al 23,8% vs 10,5% per eventi di gravità moderata e al 14,3% vs 5,3% per eventi gravi.

Stein ha aggiunto che, tuttavia, nessuna delle dosi di LIB003 è stata associata a eventi avversi comprovati correlati al farmaco, in aggiunta a quelli osservati con il placebo, e non c'erano inoltre segnali di sicurezza in termini di parametri glicemici, funzionalità epatica o renale. Due pazienti hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, ma non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti e non è stato osservato alcun effetto farmacodinamico sul colesterolo-LDL o sulla PCSK9.

I principali vantaggi rispetto agli anticorpi monoclonali secondo i ricercatori
La grande differenza di questa proteina rispetto agli anticorpi monoclonali, ha detto Stein, sta nel fatto che con LIB003 i pazienti ricevono circa 1 ml di iniezione ogni 4 settimane, che potrebbero essere inseriti in un autoiniettore. Al confronto, la dose equivalente con un anticorpo monoclonale richiederebbe in genere tre iniezioni da 1 ml o un dispositivo per infusione che eroghi 3,5 ml.

«Inoltre», ha evidenziato «il farmaco è ora stabile a temperatura ambiente, fino a circa 9 mesi, quindi può essere più comodo per il paziente, in quanto la distribuzione non deve essere direttamente dalla farmacia ai pazienti e questi ultimi non devono tenere il farmaco refrigerato a casa o in viaggio». Quanto al costo di produzione di LB003, « sarà competitivo o inferiore a un anticorpo monoclonale» ha affermato Stein.

A.Z.

European Atherosclerosis Society (EAS) 2019 Congress: Abstract EAS19-1100. Presented May 27, 2019.