Protezione vascolare precoce post-STEMI, necessarie statine ad alte dosi per giungere prima al target LDL

In pazienti con infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) primario, la terapia con statine a dosaggio più elevato ha mostrato effetti protettivi vascolari maggiormente precoci rispetto all'uso di una dose moderata. È la conclusione di uno studio italiano pubblicato su "Drug Design, Development and Therapy".

In pazienti con infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) primario, la terapia con statine a dosaggio più elevato ha mostrato effetti protettivi vascolari maggiormente precoci rispetto all’uso di una dose moderata. È la conclusione di uno studio italiano pubblicato su “Drug Design, Development and Therapy”.

Il lavoro è frutto della collaborazione tra la Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo/Università di Pavia (Centro di Diabetologia e Malattie Metaboliche; Centro per lo Studio della Patofisiologia Endocrino-Metabolica e Ricerca Clinica; Centro per Prevenzione, Sorveglianza, Diagnosi e Trattamento delle Malattie Rare; Laboratorio di Medicina Molecolare) da un lato e gli Spedali Civili di Brescia dall’altro.

Valutata la fase più vulnerabile dopo una ACS: il periodo successivo alla dimissione
«Da quando sono state utilizzati nel setting della sindrome coronarica acuta (ACS), le statine hanno mostrato una chiara efficacia nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in entrambe le fasi, croniche e acute, ed è noto che i loro effetti sono correlati non solo alla precocità del trattamento ma anche alla sua intensità» ricordano gli autori, coordinati da Giuseppe Derosa, del Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica dell’Università di Pavia, presso il Policlinico San Matteo.

«Tra i pazienti con ACS, i pazienti che presentano un infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) presentano livelli più elevati di infiammazione» specificano.

Inoltre, aggiungono, la PCI primaria e lo stent in tutte le lesioni meccaniche contribuiscono all'instabilità della placca nell'intero albero coronarico e gli esiti della rivascolarizzazione potrebbero essere influenzati da eventi avversi, come il fenomeno del “no reflow” (assenza di omogenea riperfusione intramiocardica dopo un evento ischemico, di lunga durata, ma reversibile, senza evidenza di ostruzione meccanica del vaso colpevole, NdR) in cui la disfunzione endoteliale sembra avere un ruolo centrale.

I benefici clinici della terapia con statine ad alte dosi precoce dopo sindromi coronariche acute sono ampiamente noti, proseguono. «Tuttavia poche evidenze sono state pubblicate in merito al setting specifico dell'infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) e sugli effetti dose-dipendenti di questa terapia sulla funzione endoteliale e sui biomarcatori infiammatori nella fase più vulnerabile dopo sindromi coronariche acute (ACS): il periodo post-dimissione».

«Nel nostro studio» scrivono «abbiamo confrontato gli effetti a breve termine di alte dosi (80 mg) vs dosi moderate di atorvastatina (20 mg) sulla funzione endoteliale e sull’infiammazione vascolare in pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario. L'obiettivo era la valutazione degli effetti dose-dipendenti a breve termine in questo specifico sottogruppo di pazienti con ACS e STEMI persistente».

La popolazione studiata, l’intervento effettuato e i risultati delle misurazioni
I ricercatori hanno arruolato 52 pazienti entro 48 ore dallo STEMI e li hanno randomizzati a ricevere atorvastatina 80 mg (n = 26) o 20 mg (n = 26). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione della funzione endoteliale mediante l'indice di iperemia reattiva-tonometria arteriosa periferica (RH-PAT) il primo giorno e 1 mese dopo lo STEMI.

Con la stessa tempistica, sono stati misurati il profilo lipidico e i livelli sierici di proteina C reattiva (CRP) ad alta sensibilità (HS-CRP), interleuchina-6 (IL6), tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa) e lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate (ox-LDL).

Dopo un mese di terapia, i ricercatori hanno osservato differenze nei livelli di CRP ad alta sensibilità (0,04 +/- 0,02 mg/dL vs 0,36 +/- 0,3 mg/dL; P = 0,001), IL6 (1,12 +/- 0,93 pg/mL vs 3,13 +/- 2,84 pg/mL; P = 0,03) e un miglioramento dell'indice RH-PAT (1,96 +/- 0,16 vs 1,72 ± 0,19; P = 0,002) nel gruppo trattato con atorvastatina ad alte dosi rispetto a quello trattato con dosi moderate.

«Non si è registrata alcuna differenza significativa nei livelli di TNF-alfa o ox-LDL con atorvastatina 20 mg, mentre vi era una riduzione di queste variabili nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg» scrivono gli autori.

Nei pazienti trattati con una dose maggiore di atorvastatina, si è osservata una significativa correlazione diretta tra l'indice RH-PAT e la HS-CRP ottenuto dopo 30 giorni di trattamento nell'intera popolazione (r = 0,5, P = 0,01), mentre non vi era alcuna correlazione con i valori di TNF-alfa, IL6 o ox-LDL a 30 giorni.

Miglioramento della funzione endoteliale a 30 giorni
«Nel nostro studio, il 53,8% dei pazienti presentava disfunzione endoteliale alla randomizzazione» scrivono Derosa e colleghi.

In tutti i pazienti, si è osservato un miglioramento della funzione endoteliale dopo un mese, come atteso per il periodo successivo all’evento coronarico acuto e allo stenting coronarico, ma nel gruppo trattato con terapia statinica intensiva statine sono stati raggiunti valori più elevati di indice di iperemia reattiva (RHI) nel gruppo atorvastatina 80 mg/die rispetto al gruppo di atorvastatina 20 mg/die (P = 0,03).

Gli autori approfondiscono il ruolo della funzione endoteliale, che «fornisce l'omeostasi cardiovascolare in prevenzione sia primaria che secondaria». Numerosi studi, precisano, hanno dimostrato la relazione tra la valutazione non invasiva della disfunzione endoteliale e il tasso di eventi cardiovascolari in prevenzione primaria e secondaria.

«La dimostrazione della disfunzione endoteliale, anche nelle arterie coronarie non colpite (mediante angiografia), ha rivelato che durante la fase acuta dopo ACS, potrebbe esserci una lesione sull'intero albero coronarico e uno dei possibili meccanismi è la compromissione della funzione endoteliale» osservano. «In questa fase acuta e vulnerabile, il miglioramento della funzione endoteliale entro alcune settimane di un evento è correlato a un numero inferiore di eventi futuri».

La correlazione con i biomarcatori infiammatori
Inoltre, continuano, si è rilevato che i livelli plasmatici di marcatori di infiammazione sistemica (per es. HS-CRP, IL6, TNF-alfa) sono predittivi di eventi cardiovascolari e aumento della mortalità globale e cardiovascolare.

Vari studi clinici hanno dimostrato l'efficacia della terapia con statine nel ridurre l'infiammazione dopo ACS. «Nel nostro studio, atorvastatina sia 80 mg/die sia 20 mg/die hanno ridotto i biomarcatori infiammatori, con effetti migliori raggiunti per ciascun biomarker nel gruppo con dose più alta» aggiungono.

Da notare l'interessante correlazione inversa tra i valori di HS-CRP e di RHI osservata alla fine del mese di trattamento con statine ad alte dosi. «L'infiammazione sistemica e la disfunzione endoteliale sono strettamente correlate durante gli eventi coronarici acuti, determinando uno stato altamente vulnerabile che predispone ad altre future rotture di placca ateromasica» affermano i ricercatori.

«Le statine (specialmente le molecole idrofobe ed efficaci, come l'atorvastatina) hanno dimostrato di inibire l'espressione e l'azione dell'HMG CoA reduttasi (non solo nel fegato), aumentando così la biodisponibilità dell'ossido di azoto (NO) e riducendo le citochine proinfiammatorie del plasma (TNF-alfa, IL6) che sono responsabili della sintesi e del rilascio di HS-CRP da parte del fegato» ricordano Gerosa e colleghi.

La stessa HS-CRP, aggiungono, svolge un ruolo attivo nel perpetuare questo circuito patologico, perché – tra le altre proprietà - riduce l'espressione dell’ossido nitrico sintasi (eNOS).

«Il nostro studio e altri precedenti confermano la necessità di trattare i pazienti in modo ottimale fino al raggiungimento dei livelli target di colesterolemia-LDL e anche molto al di sotto (‘lower is better’) tanto nel contesto di un evento coronarico acuto quanto nel periodo vulnerabile immediato post-dimissione, innanzitutto titolando la dose della terapia con statine» concludono gli autori.

Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Gavazzoni M, Gorga E, Derosa G, et al. High-dose atorvastatin versus moderate dose on early vascular protection after ST-elevation myocardial infarction. Drug Des Devel Ther, 2017 Dec 4;11:3425-3434. doi: 10.2147/DDDT.S135173. eCollection 2017.
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