Qual è il target ideale di pressione arteriosa sistolica da raggiungere con la terapia antipertensiva? Il dibattito su questo tema è più che mai caldo. Ad alimentarlo ha contribuito in modo sostanziale lo studio SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), che, pur essendo stato pubblicato ormai 18 mesi fa, al congresso della European Society of Cardiology (ESC) da poco chiuso a Barcellona, ha fatto ancora molto parlare di sé, grazie a diverse analisi post-hoc che hanno offerto nuovi e interessanti spunti di discussione.
Qual è il target ottimale di sistolica? Dall'ESC, nuove analisi post-hoc dello studio SPRINT scaldano il dibattito
Cardio
Qual è il target ideale di pressione arteriosa sistolica da raggiungere con la terapia antipertensiva? Il dibattito su questo tema è più che mai caldo. Ad alimentarlo ha contribuito in modo sostanziale lo studio SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), che, pur essendo stato pubblicato ormai 18 mesi fa, al congresso della European Society of Cardiology (ESC) da poco chiuso a Barcellona, ha fatto ancora molto parlare di sé, grazie a diverse analisi post-hoc che hanno offerto nuovi e interessanti spunti di discussione.
La prima, presentata anche in conferenza stampa da Tzung-Dau Wang , del National Taiwan University Hospital, suggerisce che il target ideale è variabile a seconda della pressione di base e del rischio cardiovascolare complessivo.
In particolare, quest’analisi indica che per alcuni pazienti con valori di sistolica pari o superiori a 160 mmHg, “alleggerire” il controllo pressorio potrebbe essere utile. Il motivo? In questo sottogruppo un trattamento molto aggressivo sembra comportare troppi rischi.
Target unico non va bene per tutti
"Il messaggio chiave della nostra analisi è che un target unico di pressione arteriosa potrebbe non essere adatto per tutti e che per alcuni pazienti con sistolica basale di 160 mmHg o più, i danni di un trattamento aggressivo potrebbero superare i benefici" ha detto Wang in conferenza stampa.
"Anche se questi risultati hanno bisogno di ulteriori verifiche, vale la pena pensare che un target universale di 120 mmHg potrebbe non essere l’ideale per tutti" ha consigliato il cardiologo.
Al momento della sua pubblicazione, lo studio SPRINT ha scatenato un’accesa discussione sui valori pressori da indicare nelle linee guida in quanto ha mostrato una riduzione significativa del rischio di eventi cardiovascolari maggior fatali e non fatali, nonché di decesso per qualsiasi causa, tra i pazienti trattati in modo aggressivo.
Lo studio ha coinvolto 9361 pazienti che avevano valori basali di pressione sistolica non inferiori a 130 mmHg, assegnati in modo casuale per metà a un trattamento intensivo, mirato a raggiungere una sistolica inferiore a 120 mmHg e per l’altra metà a un trattamento standard, il cui target era una sistolica inferiore a 140 mmHg, il valore attualmente indicato dalle linee guida.
Nonostante il risultato evidente di un miglioramento degli outcome complessivi del trattamento con un trattamento intensivo, ha spiegato Wang, dallo studio sono emersi anche segnali che indicavano come una riduzione molto aggressiva della pressione arteriosa potesse essere associata anche a rischi non indifferenti, in aggiunta ai benefici. Ora, l'analisi post-hoc presentata dal suo gruppo a Barcellona offre ulteriori indicazioni su questo aspetto.
Se la sistolica supera i 160, trattamento aggressivo comporta rischi eccessivi
Tra i partecipanti di SPRINT, ha riferito l’autore, ce n’erano 480 che avevano valori di sistolica di 160 mmHg o anche più alti. Il punteggio mediano del Framingham risk score a 10 anni era ≤ 31,3%.
Dopo aver aggiustato i dati in base a età e sesso dei pazienti, i ricercatori hanno visto che, in questo sottogruppo, coloro che erano stati assegnati al trattamento aggressivo avevano un rischio di decesso per qualsiasi causa quasi triplicato rispetto a quelli trattati in modo meno intenso (4,9% contro 1,7%; HR 3,12; IC al 95% 1,00-9,69; = 0,012), anche se la differenza tra i due gruppi ha raggiunto a malapena la significatività statistica.
Al contrario, non si è osservato un aumento dei rischi associati al trattamento intensivo tra i partecipanti che avevano bassi valori di sistolica al basale.
“Questi nuovi risultati possono contribuire con nuovi dati ad alimentare dibattito che si è scatenato sulla scia dei risultati iniziali di SPRINT e fanno luce su un sottogruppo della popolazione studiata che potrebbe rappresentare in modo più accurato i pazienti incontrati nella pratica clinica di tutti i giorni" ha commentato Wang.
"Sembra che ci sia un'interazione complessa tra la pressione arteriosa di ciascun individuo, il suo rischio cardiovascolare intrinseco e il grado di riduzione della pressione sanguigna ideale per lui, per cui bisogna tenere presente tutti e tre questi elementi nella gestione dei pazienti ipertesi" ha concluso il cardiologo.
Controllo pressorio intensivo ben tollerato e conveniente
Altre due analisi presentate a Barcellona e pubblicate il 24 agosto sul New England Journal of Medicine, tuttavia, forniscono nuovi dati a supporto della validità di una riduzione aggressiva della pressione sistolica al di sotto di 120 mmHg per ridurre il rischio di malattie cardiache nei pazienti ipertesi e ad alto rischio.
I due studi, nel loro insieme, mostrano che un controllo pressorio intensivo è ben tollerato dai pazienti ed è conveniente in termini di qualità di vita e di costi finanziari per il sistema sanitario.
"Un controllo intensivo della pressione arteriosa migliora gli outcome di salute nei pazienti ad alto rischio, ma finora non era chiaro se quest'approccio fosse anche conveniente e ben tollerato dai pazienti rispetto al controllo standard" ha affermato Adam Bress, della University of Utah di Salt Lake City, primo firmatario dello studio di cost-effectiveness. Bress spiega che il trattamento non sarebbe sostenibile nella pratica clinica se, ad esempio, i pazienti si sentissero male o avesse un prezzo esorbitante.
"Nell’insieme, i nostri risultati forniscono una forte prova che nei pazienti ad alto rischio vale la pena prendere in considerazione un controllo aggressivo della pressione arteriosa" ha aggiunto il professore.
In media, i pazienti sottoposti a un trattamento aggressivo spesso necessitano di tre o quattro antipertensivi per raggiungere il target pressorio, ma ciò comporta spesso pagare un prezzo in termini di effetti collaterali quali vertigini o affaticamento, che rendono tali regimi difficili da tollerare.
"Nel trattamento di una condizione cronica come l'ipertensione, è importante non solo prevenire la morbilità e i decessi causati da infarti e ictus, ma anche garantire che le persone in trattamento continuino a sentirsi bene" ha sottolineato Dan Berlowitz, della Boston University, primo autore dell’analisi sulla qualità di vita.
Analisi della qualità di vita
In questo studio, Berlowitz e i colleghi hanno analizzato diversi outcome riferiti dai pazienti somministrando loro questionari standard di valutazione della qualità di vita, della salute fisica e mentale e della soddisfazione per il trattamento ricevuto durante la sperimentazione.
I partecipanti sottoposti al trattamento aggressivo hanno riferito di sentirsi come quelli che facevano il trattamento standard e si sono detti ugualmente soddisfatti della loro cura; inoltre, hanno mostrato la stessa probabilità di mantenere l’aderenza al regime loro assegnato, un altro segnale del fatto che il trattamento era ben tollerato.
Da notare che questo risultato è stato ottenuto anche in un sottogruppo ritenuto particolarmente vulnerabile agli effetti collaterali della terapia aggressiva, cioè gli anziani al di sopra dei 75 anni, un gruppo di 2560 pazienti, che al basale, oltretutto, avevano funzioni fisiche e cognitive ridotte rispetto alla media della popolazione studiata.
Ora sono in corso ulteriori studi per determinare gli impatti a lungo termine del trattamento.
In ogni caso, ha sottolineato Berlowitz, i risultati delle due analisi non significano necessariamente che tutti i pazienti ipertesi dovrebbero mirare a un target pressorio inferiore a 120 mmHg.
"Per consentire ai pazienti di trarre un beneficio del controllo intensivo della pressione arteriosa e mantenere nel contempo una buona qualità di vita legata alla salute, i medici e i pazienti devono collaborare per aggiustare la terapia, se necessario, tenendo d'occhio i sintomi" ha precisato il professore.
Trattamento aggressivo rimane cost-effective
Un timore che aleggia sul controllo aggressivo della pressione arteriosa riguarda il fatto che i costi di questo trattamento potrebbero gravare eccessivamente sui sistemi sanitari, ovunque alle prese con problemi di sostenibilità economica. Raggiungere target pressori più bassi, infatti, significa più visite di controllo, più farmaci da prendere e più test di laboratorio, tutte spese che si accumulano nel tempo. In più, se il paziente deve andare in ospedale a causa di effetti collaterali gravi della terapia, i costi lievitano ulteriormente.
L’analisi di costo-efficacia coordinata da Bress arriva alla conclusione che i costi sanitari associati al controllo intensivo della pressione arteriosa sono controbilanciati a lungo termine dai guadagni sul fronte della salute, rendendolo conveniente nel corso della vita. Secondo i calcoli dei ricercatori, un controllo pressorio aggressivo costa meno di 50.000 dollari per QALY, che è una misura del miglioramento della durata e della qualità della vita. “Si tratta di una cifra che, secondo molti esperti la nostra società è disposta a pagare” ha detto Bress, riferendosi alla realtà statunitense.
Per arrivare a queste conclusioni, il ricercatore e i colleghi hanno costruito un modello di trattamento intensivo o standard in 10.000 ipotetici pazienti che potevano essere inclusi nello studio SPRINT, misurando i benefici e i costi della terapia intensiva a fronte alle incertezze che si incontrano nella pratica clinica reale, incorporando oltre 250 variabili, tra cui ampia gamma di casi sanitari ed effetti collaterali.
"Non è possibile eseguire sperimentazioni cliniche che durino decenni per ogni tipo di paziente" ha spiegato un altro autore dell’analisi, Brandon Bellows, professore di farmacoterapia alla University of Utah. "La modellizzazione ci offre un modo per analizzare cosa succederebbe in diversi scenari ed estrapolare dati a breve termine per stimare una gamma di outcome attesi a lungo termine”.
Secondo le simulazioni, i costi extra richiesti dal trattamento aggressivo rispetto a quello standard compensano entro 10-20 anni dall’inizio della terapia quelli supplementari associati agli eventi avversi cardiaci ai trattamenti conseguenti necessari evitati.
“Un controllo pressorio intensivo previene la cardiopatia, ma richiede uno sforzo supplementare da parte di medici e pazienti. Il nostro studio ha mostrato che continuare il trattamento a lungo termine vale questo sforzo" ha concluso l’autore senior dell’analisi, Andrew Moran, della Columbia University di New York.
Inserire questi risultati nelle linee guida, sì o no?
La discussione sui risultati dello studio SPRINT resta comunque accesa, anche perché sono in procinto di essere pubblicate nuove linee guida sul trattamento dell’ipertensione di diverse società scientifiche, tra cui anche l’ESC e la European Society of Hypertension.
La domanda sulla bocca di tutti è: le nuove raccomandazioni degli esperti terranno conto dei risultati dello studio SPRINT (che peraltro presenta alcuni limiti metodologici), abbassando il target di sistolica a 120 mmHg, oppure no?
“L’orientamento generale è quelle di considerare certamente ciò che di buono emerge dallo studio SPRINT, ma anche, in contemporanea, i risultati delle ultime metanalisi network di tutti i trial clinici sull’ipertensione, in cui sono state poste a confronto diverse strategie di trattamento” anticipa ai nostri microfoni Claudio Borghi, Ordinario di Medicina Interna all’Università degli Studi di Bologna.
“Da tutti questi studi emerge in modo piuttosto chiaro che il valore indicato dalle linee guida attualmente in vigore come target da non superare – i 140 mmHg di sistolica – probabilmente è troppo alto, ma, allo stesso tempo, che il limite di 120 mmHg proposto dallo studio SPRINT in realtà è troppo basso” spiegato il professore.
“Verosimilmente” conclude Borghi “da questa discussione usciranno linee guida che suggeriranno come target da non oltrepassare per un controllo pressorio ottimale un valore intermedio, cioè 130 mmHg di sistolica, che è ampiamente supportato dalle evidenze attualmente disponibili”.
Alessandra Terzaghi
T-D Wang, et al. Increased all-cause mortality with intensive blood-pressure control in patients with a baseline systolic blood pressure of >=160 mmHg and a Lower Framingham risk score: a cautionary note from SPRINT. ESC 2017; abstract 3828.
A.P. Bress, et al. Cost-Effectiveness of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med 2017; 377:745-755; doi: 10.1056/NEJMsa1616035.
leggi
D.R. Berlowitz, et al. Effect of Intensive Blood-Pressure Treatment on Patient-Reported Outcomes. N Engl J Med 2017; 377:733-744; doi: 10.1056/NEJMoa1611179.
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La prima, presentata anche in conferenza stampa da Tzung-Dau Wang , del National Taiwan University Hospital, suggerisce che il target ideale è variabile a seconda della pressione di base e del rischio cardiovascolare complessivo.
In particolare, quest’analisi indica che per alcuni pazienti con valori di sistolica pari o superiori a 160 mmHg, “alleggerire” il controllo pressorio potrebbe essere utile. Il motivo? In questo sottogruppo un trattamento molto aggressivo sembra comportare troppi rischi.
Target unico non va bene per tutti
"Il messaggio chiave della nostra analisi è che un target unico di pressione arteriosa potrebbe non essere adatto per tutti e che per alcuni pazienti con sistolica basale di 160 mmHg o più, i danni di un trattamento aggressivo potrebbero superare i benefici" ha detto Wang in conferenza stampa.
"Anche se questi risultati hanno bisogno di ulteriori verifiche, vale la pena pensare che un target universale di 120 mmHg potrebbe non essere l’ideale per tutti" ha consigliato il cardiologo.
Al momento della sua pubblicazione, lo studio SPRINT ha scatenato un’accesa discussione sui valori pressori da indicare nelle linee guida in quanto ha mostrato una riduzione significativa del rischio di eventi cardiovascolari maggior fatali e non fatali, nonché di decesso per qualsiasi causa, tra i pazienti trattati in modo aggressivo.
Lo studio ha coinvolto 9361 pazienti che avevano valori basali di pressione sistolica non inferiori a 130 mmHg, assegnati in modo casuale per metà a un trattamento intensivo, mirato a raggiungere una sistolica inferiore a 120 mmHg e per l’altra metà a un trattamento standard, il cui target era una sistolica inferiore a 140 mmHg, il valore attualmente indicato dalle linee guida.
Nonostante il risultato evidente di un miglioramento degli outcome complessivi del trattamento con un trattamento intensivo, ha spiegato Wang, dallo studio sono emersi anche segnali che indicavano come una riduzione molto aggressiva della pressione arteriosa potesse essere associata anche a rischi non indifferenti, in aggiunta ai benefici. Ora, l'analisi post-hoc presentata dal suo gruppo a Barcellona offre ulteriori indicazioni su questo aspetto.
Se la sistolica supera i 160, trattamento aggressivo comporta rischi eccessivi
Tra i partecipanti di SPRINT, ha riferito l’autore, ce n’erano 480 che avevano valori di sistolica di 160 mmHg o anche più alti. Il punteggio mediano del Framingham risk score a 10 anni era ≤ 31,3%.
Dopo aver aggiustato i dati in base a età e sesso dei pazienti, i ricercatori hanno visto che, in questo sottogruppo, coloro che erano stati assegnati al trattamento aggressivo avevano un rischio di decesso per qualsiasi causa quasi triplicato rispetto a quelli trattati in modo meno intenso (4,9% contro 1,7%; HR 3,12; IC al 95% 1,00-9,69; = 0,012), anche se la differenza tra i due gruppi ha raggiunto a malapena la significatività statistica.
Al contrario, non si è osservato un aumento dei rischi associati al trattamento intensivo tra i partecipanti che avevano bassi valori di sistolica al basale.
“Questi nuovi risultati possono contribuire con nuovi dati ad alimentare dibattito che si è scatenato sulla scia dei risultati iniziali di SPRINT e fanno luce su un sottogruppo della popolazione studiata che potrebbe rappresentare in modo più accurato i pazienti incontrati nella pratica clinica di tutti i giorni" ha commentato Wang.
"Sembra che ci sia un'interazione complessa tra la pressione arteriosa di ciascun individuo, il suo rischio cardiovascolare intrinseco e il grado di riduzione della pressione sanguigna ideale per lui, per cui bisogna tenere presente tutti e tre questi elementi nella gestione dei pazienti ipertesi" ha concluso il cardiologo.
Controllo pressorio intensivo ben tollerato e conveniente
Altre due analisi presentate a Barcellona e pubblicate il 24 agosto sul New England Journal of Medicine, tuttavia, forniscono nuovi dati a supporto della validità di una riduzione aggressiva della pressione sistolica al di sotto di 120 mmHg per ridurre il rischio di malattie cardiache nei pazienti ipertesi e ad alto rischio.
I due studi, nel loro insieme, mostrano che un controllo pressorio intensivo è ben tollerato dai pazienti ed è conveniente in termini di qualità di vita e di costi finanziari per il sistema sanitario.
"Un controllo intensivo della pressione arteriosa migliora gli outcome di salute nei pazienti ad alto rischio, ma finora non era chiaro se quest'approccio fosse anche conveniente e ben tollerato dai pazienti rispetto al controllo standard" ha affermato Adam Bress, della University of Utah di Salt Lake City, primo firmatario dello studio di cost-effectiveness. Bress spiega che il trattamento non sarebbe sostenibile nella pratica clinica se, ad esempio, i pazienti si sentissero male o avesse un prezzo esorbitante.
"Nell’insieme, i nostri risultati forniscono una forte prova che nei pazienti ad alto rischio vale la pena prendere in considerazione un controllo aggressivo della pressione arteriosa" ha aggiunto il professore.
In media, i pazienti sottoposti a un trattamento aggressivo spesso necessitano di tre o quattro antipertensivi per raggiungere il target pressorio, ma ciò comporta spesso pagare un prezzo in termini di effetti collaterali quali vertigini o affaticamento, che rendono tali regimi difficili da tollerare.
"Nel trattamento di una condizione cronica come l'ipertensione, è importante non solo prevenire la morbilità e i decessi causati da infarti e ictus, ma anche garantire che le persone in trattamento continuino a sentirsi bene" ha sottolineato Dan Berlowitz, della Boston University, primo autore dell’analisi sulla qualità di vita.
Analisi della qualità di vita
In questo studio, Berlowitz e i colleghi hanno analizzato diversi outcome riferiti dai pazienti somministrando loro questionari standard di valutazione della qualità di vita, della salute fisica e mentale e della soddisfazione per il trattamento ricevuto durante la sperimentazione.
I partecipanti sottoposti al trattamento aggressivo hanno riferito di sentirsi come quelli che facevano il trattamento standard e si sono detti ugualmente soddisfatti della loro cura; inoltre, hanno mostrato la stessa probabilità di mantenere l’aderenza al regime loro assegnato, un altro segnale del fatto che il trattamento era ben tollerato.
Da notare che questo risultato è stato ottenuto anche in un sottogruppo ritenuto particolarmente vulnerabile agli effetti collaterali della terapia aggressiva, cioè gli anziani al di sopra dei 75 anni, un gruppo di 2560 pazienti, che al basale, oltretutto, avevano funzioni fisiche e cognitive ridotte rispetto alla media della popolazione studiata.
Ora sono in corso ulteriori studi per determinare gli impatti a lungo termine del trattamento.
In ogni caso, ha sottolineato Berlowitz, i risultati delle due analisi non significano necessariamente che tutti i pazienti ipertesi dovrebbero mirare a un target pressorio inferiore a 120 mmHg.
"Per consentire ai pazienti di trarre un beneficio del controllo intensivo della pressione arteriosa e mantenere nel contempo una buona qualità di vita legata alla salute, i medici e i pazienti devono collaborare per aggiustare la terapia, se necessario, tenendo d'occhio i sintomi" ha precisato il professore.
Trattamento aggressivo rimane cost-effective
Un timore che aleggia sul controllo aggressivo della pressione arteriosa riguarda il fatto che i costi di questo trattamento potrebbero gravare eccessivamente sui sistemi sanitari, ovunque alle prese con problemi di sostenibilità economica. Raggiungere target pressori più bassi, infatti, significa più visite di controllo, più farmaci da prendere e più test di laboratorio, tutte spese che si accumulano nel tempo. In più, se il paziente deve andare in ospedale a causa di effetti collaterali gravi della terapia, i costi lievitano ulteriormente.
L’analisi di costo-efficacia coordinata da Bress arriva alla conclusione che i costi sanitari associati al controllo intensivo della pressione arteriosa sono controbilanciati a lungo termine dai guadagni sul fronte della salute, rendendolo conveniente nel corso della vita. Secondo i calcoli dei ricercatori, un controllo pressorio aggressivo costa meno di 50.000 dollari per QALY, che è una misura del miglioramento della durata e della qualità della vita. “Si tratta di una cifra che, secondo molti esperti la nostra società è disposta a pagare” ha detto Bress, riferendosi alla realtà statunitense.
Per arrivare a queste conclusioni, il ricercatore e i colleghi hanno costruito un modello di trattamento intensivo o standard in 10.000 ipotetici pazienti che potevano essere inclusi nello studio SPRINT, misurando i benefici e i costi della terapia intensiva a fronte alle incertezze che si incontrano nella pratica clinica reale, incorporando oltre 250 variabili, tra cui ampia gamma di casi sanitari ed effetti collaterali.
"Non è possibile eseguire sperimentazioni cliniche che durino decenni per ogni tipo di paziente" ha spiegato un altro autore dell’analisi, Brandon Bellows, professore di farmacoterapia alla University of Utah. "La modellizzazione ci offre un modo per analizzare cosa succederebbe in diversi scenari ed estrapolare dati a breve termine per stimare una gamma di outcome attesi a lungo termine”.
Secondo le simulazioni, i costi extra richiesti dal trattamento aggressivo rispetto a quello standard compensano entro 10-20 anni dall’inizio della terapia quelli supplementari associati agli eventi avversi cardiaci ai trattamenti conseguenti necessari evitati.
“Un controllo pressorio intensivo previene la cardiopatia, ma richiede uno sforzo supplementare da parte di medici e pazienti. Il nostro studio ha mostrato che continuare il trattamento a lungo termine vale questo sforzo" ha concluso l’autore senior dell’analisi, Andrew Moran, della Columbia University di New York.
Inserire questi risultati nelle linee guida, sì o no?
La discussione sui risultati dello studio SPRINT resta comunque accesa, anche perché sono in procinto di essere pubblicate nuove linee guida sul trattamento dell’ipertensione di diverse società scientifiche, tra cui anche l’ESC e la European Society of Hypertension.
La domanda sulla bocca di tutti è: le nuove raccomandazioni degli esperti terranno conto dei risultati dello studio SPRINT (che peraltro presenta alcuni limiti metodologici), abbassando il target di sistolica a 120 mmHg, oppure no?
“L’orientamento generale è quelle di considerare certamente ciò che di buono emerge dallo studio SPRINT, ma anche, in contemporanea, i risultati delle ultime metanalisi network di tutti i trial clinici sull’ipertensione, in cui sono state poste a confronto diverse strategie di trattamento” anticipa ai nostri microfoni Claudio Borghi, Ordinario di Medicina Interna all’Università degli Studi di Bologna.
“Da tutti questi studi emerge in modo piuttosto chiaro che il valore indicato dalle linee guida attualmente in vigore come target da non superare – i 140 mmHg di sistolica – probabilmente è troppo alto, ma, allo stesso tempo, che il limite di 120 mmHg proposto dallo studio SPRINT in realtà è troppo basso” spiegato il professore.
“Verosimilmente” conclude Borghi “da questa discussione usciranno linee guida che suggeriranno come target da non oltrepassare per un controllo pressorio ottimale un valore intermedio, cioè 130 mmHg di sistolica, che è ampiamente supportato dalle evidenze attualmente disponibili”.
Alessandra Terzaghi
T-D Wang, et al. Increased all-cause mortality with intensive blood-pressure control in patients with a baseline systolic blood pressure of >=160 mmHg and a Lower Framingham risk score: a cautionary note from SPRINT. ESC 2017; abstract 3828.
A.P. Bress, et al. Cost-Effectiveness of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med 2017; 377:745-755; doi: 10.1056/NEJMsa1616035.
leggi
D.R. Berlowitz, et al. Effect of Intensive Blood-Pressure Treatment on Patient-Reported Outcomes. N Engl J Med 2017; 377:733-744; doi: 10.1056/NEJMoa1611179.
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