Cardiologia

Quale approccio al rischio di sanguinamento da anticoagulanti orali? La risposta di ARISTOTLE

Nei pazienti con fibrillazione atriale (AF) non valvolare trattati con anticoagulanti orali e arruolati nel trial ARISTOTLE, la migliore efficacia complessiva e la sicurezza di apixaban rispetto a warfarin sembra applicarsi in linea di massima ai pazienti sia con sia senza una storia di sanguinamento. ╚ la conclusione fondamentale di un'articolata analisi i cui risultati sono stati pubblicati online sull'American Heart Journal.

Nei pazienti con fibrillazione atriale (AF) non valvolare trattati con anticoagulanti orali e arruolati nel trial ARISTOTLE, la migliore efficacia complessiva e la sicurezza di apixaban rispetto a warfarin sembra applicarsi in linea di massima ai pazienti sia con sia senza una storia di sanguinamento. È la conclusione fondamentale di un’articolata analisi i cui risultati sono stati pubblicati online sull’American Heart Journal.
«Una storia di sanguinamento rappresenta il fattore clinico più comunemente utilizzato per valutare il futuro rischio emorragico nei pazienti con AF» ricordano gli autori, guidati da Raffaele De Caterina, dell’Istituto di Cardiologia dell’Ospedale Santissima Annunziata dell’Univeristà “Gabriele D’Annunzio” di Chieti.
A tal fine – si ricorda – si usano algoritmi predittivi come l’HEMORR(2)HAGES (Hepatic or Renal Disease, Ethanol Abuse, Malignancy, Older Age, Reduced Platelet Count or Function, Re-Bleeding, Hypertension, Anemia, Genetic Factors, Excessive Fall Risk and Stroke), l’HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile International Normalized Ratio, Elderly, Drugs/Alcohol) e l’ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation).
«È possibile anche che una storia di sanguinamento sia associata a un elevato rischio di futuri eventi tromboembolici, forse a causa di una minore aderenza alla terapia antitrombotica prescritta o a causa della sovrapposizione tra fattori di rischio per sanguinamento e tromboembolia nell’AF» aggiungono gli studiosi.
Rianalizzati i dati in base agli eventi emorragici pregressi
Il trial ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) ha messo a confronto apixaban rispetto a warfarin nei pazienti con AF ad aumentato rischio di ictus. «Utilizzando i dati provenienti dai 18.201 pazienti arruolati nello studio, abbiamo valutato i risultati in relazione a una storia di sanguinamento e ai trattamenti randomizzati» spiegano De Caterina e colleghi. 

In particolare, specificano, «abbiamo ipotizzato che una storia di sanguinamento fosse associata a futuri eventi di sanguinamento e, secondariamente, a eventi ischemici. Abbiamo anche valutato se la favorevole associazione favorevole di apixaban rispetto a warfarin in termini di ictus ed embolia sistemica, ictus emorragico, sanguinamento maggiore e morte risultasse simile nei pazienti con o senza una storia di sanguinamento».

La popolazione in trattamento includeva 18.140 pazienti che hanno ricevuto almeno 1 dose di farmaco in studio (apixaban) o warfarin. Gli outcome giudicati a livello centrale rispetto alla storia di sanguinamento sono stati analizzati utilizzando un modello a rischi proporzionale di Cox aggiustato per il trattamento randomizzato e i fattori di rischio. Gli endpoint di efficacia sono stati analizzati sulla popolazione randomizzata secondo lo schema intention-to-treat.
Una storia di sanguinamento è stata segnalata al basale in 3.033 pazienti (16,7%) i quali, il più delle volte, erano di genere maschile, con una storia di pregresso ictus/attacco ischemico transitorio (TIA)/embolia sistemica e con diabete. Inoltre presentavano superiori punteggi CHADS2, età e peso corporeo e inferiori clearance della creatinina e pressione arteriosa sistolica media.
Sanguinamenti maggiore (ma non intracranici) si sono verificati più frequentemente nei pazienti con piuttosto che senza una storia di sanguinamento ( hazard ratio [HR] aggiustato = 1,35). Non si sono riscontrate significative interazioni tra storia sanguinamento e trattamento per ictus/embolia sistemica, ictus emorragico, morte o sanguinamento maggiore, con un minor numero di outcome con apixaban rispetto a warfarin per tutti questi risultati indipendenti della presenza/assenza di una storia di sanguinamento.
Il reale impatto sugli outcome
«Questo studio dimostra che, nei pazienti con AF che sono stati selezionati per l’arruolamento in ARISTOTLE, una storia di sanguinamento era associata a diversi fattori clinici di rischio per ictus e sanguinamento e (principale motivazione di questo studio) a un rischio più elevato di successivo sanguinamento durante la terapia anticoagulante» commentano gli autori.
«Una storia di sanguinamento, tuttavia, non si è tradotta in un aumento del rischio di emorragia intracranica o complicanze tromboemboliche o di morte. Inoltre, questo studio dimostra che i benefici di apixaban su warfarin sono stati costanti in riferimento a ictus/embolia sistemica, emorragia intracranica, mortalità e sanguinamento maggiore, a prescindere dalla storia di sanguinamento» sottolineano De Caterina e colleghi. «La novità di questo studio consiste in un’attenta disamina dell'impatto della storia di sanguinamento sugli outcome futuri e una valutazione del simile impatto di apixaban rispetto a warfarin sui risultati, indipendenti della storia di sanguinamento».
È stato inoltre verificato che i pazienti con una storia di sanguinamento hanno caratteristiche basali diverse da pazienti senza tale storia, essendo - come previsto - più anziani, con frequente compromissione della funzionalità renale o diabete, spesso anemici o con pregresso ictus e abuso di alcool.
Un rovesciamento della prospettiva riguardo all’inizio del trattamento
«È importante sottolineare che un maggiore rischio di sanguinamento si verifica anche in presenza di una storia di sanguinamento minore» affermano gli autori. «Questi risultati implicano che non solo i pregressi sanguinamenti maggiori ma anche quelli minori dovrebbero essere incorporati nel punteggio predittivo di rischio di futuri eventi emorragici». Questo vale attualmente per l’ATRIA, ma non per l’HEMORR(2)HAGES o l’HAS-BLED.
Nel complesso, si legge nel lavoro, è stato trovato un vantaggio generale di apixaban rispetto a warfarin, indipendentemente dalla presenza o assenza di una storia di sanguinamento. In altre parole, l'impatto prognostico della storia di sanguinamento maggiore, minore, o sanguinamento gastrointestinale non era significativamente differente per i pazienti trattati con apixaban o warfarin.
Ciò darebbe sostegno alla proposta di iniziare la terapia anticoagulante nella maggior parte dei pazienti con AF non valvolare, a prescindere dalla valutazione del rischio di sanguinamento. Questo sarebbe ancora più giustificato dall’uso dei nuovi anticoagulanti orali (NOAC), dato che il beneficio clinico netto di avviare un NOAC in questi pazienti è in gran parte favorevole rispetto a warfarin, e particolarmente favorevole con apixaban.

De Caterina R, Andersson U, Alexander JH, et al. History of Bleeding and Outcomes with Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation in the ARISTOTLE Trial. Am Heart J, 2016 Jan 18. [Epub ahead of print]
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