Cardio

Riduzione della colesterolemia: il punto sugli inibitori della PCSK9

In prevenzione cardiovascolare spesso non si raggiungono i valori target di colesterolemia-Ldl ed è questo il motivo principale che ha determinato il rapido sviluppo di una promettente nuova classe di farmaci ipolipemizzanti: gli inibitori della PCSK9. È questo il messaggio-chiave emerso da un simposio durante il Congresso annuale della Società Europea di Cardiologia (ESC 2013), che si è da poco concluso ad Amsterdam.

La PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9) è una proteina che è stata scoperta 10 anni fa a livello cerebrale in pazienti con ipercolesterolemia familiare.  «La sua funzione» ha spiegato Alberico Catapano, ordinario di Farmacologia e presidente della Società europea di aterosclerosi (Sisa) «è quella di modulare i recettori Ldl presenti sulla superficie degli epatociti».

Fisiologicamente, quando si ha il legame delle particelle Ldl ai recettori specifici, si ha internalizzazione endocellulare del complesso in vescicole che si fondono negli endosomi: qui le Ldl vanno incontro a degradazione lisosomiale, mentre il recettore è ‘riciclato’, tornando a essere esposto in superficie. «Però, quando al legame tra Ldl e recettore, si aggiunge anche il legame della PCSK9» riprende Catapano «si ha la degradazione a livello lisosomiale anche del recettore, che dunque non è più disponibile sulla superficie cellulare. Inibendo l’attività del PCSK9 si riduce quindi il colesterolo-LDL circolante in quanto aumenta l’espressione dei recettori Ldl».

Per conseguire tale inibizione erano perseguibili molte strategie ma finora, al tempo record di soli 10 anni dalla scoperta della molecola, l’unica sviluppata è quella degli anticorpi monoclonali che bloccano la PCSK9, consentendo appunto l’aumentata presenza di recettori per le LDL sugli epatociti e quindi una maggiore clearance di LDL dal torrente ematico.

«Esistono varie molecole in sviluppo, di cui 2 in fase 3» afferma Catapano. Si tratta di anticorpi completamente umanizzati: alirocumab di Sanofi e AMG 145 di Amgen. La somministrazione è bisettimanale o mensile, rispettivamente. «Entrambe presentano caratteristiche comuni e gli esiti sono molto interessanti: si registra una diminuzione della colesterolemia-Ldl intorno al 55%-75%, sia nei pazienti naive sia in quelli già in trattamento con inibitori dell’HmgCoA reduttasi».

Le differenze tra le molecole sono relative alla quantità di farmaco e al tempo di somministrazione richiesti perché si manifesti l’effetto. «A volte basta 1 mese, altre volte occorrono 2 mesi. La dose può variare da 100 a 450 mg». L’aspetto critico può essere la tollerabilità nel sito di iniezione, ma finora non sono stati segnalati problemi.

Catapano individua per questa classe di farmaci tre principali indicazioni. «Innanzitutto si possono usare queste molecole in combinazione con le statine, riducendo il dosaggio di queste ultime e i relativi effetti secondari. Inoltre sono indicate nei soggetti intolleranti alle statine. Un ulteriore popolazione target, infine, è quella dei soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare».

Fonte: ESC 2013. Amsterdam (31 agosto – 4 settembre)