Riduzione significativa dei livelli di lipoproteina(a) con nuovo agente antisenso in trial di fase 2

Un nuovo agente antisenso - denominato AKCEA-APO(a)-LRx - abbassa drasticamente i livelli di lipoproteina(a) in pazienti con Lp(a) elevata e malattie cardiovascolari  (CVD) accertate. Lo dimostrano i risultati di uno studio di fase 2 pubblicato online sul "New England Journal of Medicine".

Un nuovo agente antisenso - denominato AKCEA-APO(a)-LRx - abbassa drasticamente i livelli di lipoproteina(a) in pazienti con Lp(a) elevata e malattie cardiovascolari  (CVD) accertate. Lo dimostrano i risultati di uno studio di fase 2 pubblicato online sul “New England Journal of Medicine”.

Riduzione dei livelli dose-dipendente
In questo studio dose-ranging, condotto su 286 pazienti, le iniezioni sottocutanee di AKCEA-APO(a)-LRx hanno comportato riduzioni dose-dipendenti di Lp (a) in media del 35% a una dose di 20 mg ogni 4 settimane, del 56% a 40 mg ogni 4 settimane, del 58% a 20 mg ogni 2 settimane, del 72% a 60 mg ogni 4 settimane e dell’80% a 20 mg ogni settimana, rispetto al 6% per il gruppo placebo raggruppato.

Alla dose cumulativa più alta, equivalente a 80 mg al mese, il 98% dei partecipanti ha raggiunto un livello di Lp(a) <50 mg / dL, un obiettivo supportato dalle linee guida europee e statunitensi.

Inoltre, nei pazienti trattati con AKCEA-APO(a) LRx sono state osservate riduzioni del colesterolo LDL e dell'apolipoproteina B, al di là di quelle ottenibili con una terapia ipolipemizzante aggressiva di base.

Non ci sono state differenze significative tra qualsiasi dose di AKCEA-APO(a)-LRx e placebo nella conta piastrinica, nelle misure epatiche e renali o nei sintomi simil-influenzali. Gli eventi avversi più frequenti che hanno portato alla sospensione di AKCEA-APO (a) -LRx sono stati mialgia, artralgia e malessere post-iniezione.

Avviato trial di fase 3 su outcome cardiovascolari
Uno studio su outcome cardiovascolari di fase 3, denominato “Lp(a) HORIZON”, è stato appena avviato alla dose di 80 mg/mese, il cui autore principale è Sotirios Tsimikas, vicepresidente dello sviluppo clinico di Ionis Pharmaceuticals e docente di Medicina all'Università della California, a San Diego.

Lo studio pivotale di fase 3 è sponsorizzato da Novartis, che ha recentemente esercitato la sua opzione di licenza su AKCEA-APO(a)-LRx da Akcea Therapeutics/Ionis Pharmaceuticals, che hanno sviluppato insieme l'agente, precedentemente chiamato IONIS-APO(a)-LRx.

Tale studio di fase 3, in doppio cieco, arruolerà 7.680 partecipanti con CVD accertata e Lp(a) elevata e testerà la superiorità di una singola iniezione mensile da 80 mg rispetto al placebo nel ridurre il rischio di MACE espanso (morte CV, infarto miocardico, ictus e rivascolarizzazione coronarica urgente che richieda il ricovero in ospedale) in pazienti con Lp(a) =/> 70 mg/dL e quelli con Lp(a) =/> 90 mg / dL. Il completamento dello studio è previsto per il 2024.

Un fattore genetico di rischio indipendente sempre più considerato
Attualmente non esistono terapie approvate che siano mirate specificamente alla Lp(a), fattore di rischio genetico indipendente per le malattie cardiovascolari. Tuttavia, evidenze emergenti stanno riaccendendo l'interesse per la particella lipoproteica.

Una recente analisi dello studio FOURIER ha mostrato che livelli di Lp(a) basali più elevati sono risultati associati a maggiori benefici in termini di riduzione del rischio CV dall'inibitore evolocumab (inibitore della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 [PCSK9]) nei pazienti con CVD ed elevato colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) in terapia ottimale con statine.

Un'ampia metanalisi a livello di paziente, con Tsimikas coautore, ha inoltre mostrato una relazione indipendente tra livelli elevati di Lp(a) e rischio CV in pazienti con CVD accertata trattati con statine.

L'idea della Lp (a) come un rischio non affrontato si sta diffondendo, sostengono Tsimikas e colleghi, e crescerà in modo esponenziale con i test Lp(a) dato che ora la maggior parte delle linee guida, incluse quelle EAS/ESC, raccomandano di far controllare questo livello almeno una volta nella vita.

Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2020 Jan 1. doi:10.1056/NEJMoa1905239. [Epub ahead of print]
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