Rigurgito mitralico funzionale, nessun beneficio da MitraClip. Ma è davvero così? #ESC2018

Nel corso dei lavori dell'ESC 2018 a Monaco di Baviera si è registrata una battuta d'arresto nel campo degli interventi transcatetere per la malattia della valvola mitralica (MV). Infatti, in uno degli studi più attesi, MITRA-FR, non si è riuscito a trovare un beneficio dall'uso della MitraClip, considerato tra i migliori approcci al rigurgito mitralico (MR) funzionale. Ma gli autori e molti esperti ritengono i risultati non conclusivi.

Nel corso dei lavori dell'ESC 2018 a Monaco di Baviera si è registrata una battuta d'arresto nel campo degli interventi transcatetere per la malattia della valvola mitralica (MV). Infatti, in uno degli studi più attesi, MITRA-FR, non si è riuscito a trovare un beneficio dall'uso della MitraClip, considerato tra i migliori approcci al rigurgito mitralico (MR) funzionale. Ma gli autori e molti esperti ritengono i risultati non conclusivi.

«Nonostante la sua apparente sicurezza ed efficacia, la MitraClip non porta alcun beneficio in termini di esito clinico, morte o riospedalizzazione» ha detto Jean-François Obadia, dell’Hôpital Cardiovasculaire Louis Pradel di Bron (Francia) durante la sua presentazione. «Sono necessari ulteriori studi randomizzati per definire un possibile sottogruppo di pazienti che potrebbero beneficiare della riparazione MV».

Se questi risultati sono apparsi "deludenti", si è sottolineato il fatto che altri due trial sono ancora in corso: COAPT, che sarà presentato alla riunione TCT il prossimo mese, e RESHAPE-HF, un altro studio europeo che si dice essere in via di completamento.

La MitraClip è approvata per il trattamento del rigurgito mitralico primario in Europa e Nord America sulla base principalmente di studi focalizzati su pazienti con MR degenerativa. Linee guida europee offrono una raccomandazione di classe IIb, livello di evidenza C, per pazienti MR secondari che rimangono sintomatici nonostante una gestione medica ottimale.

Nuovi dati di prova sono stati attesi con impazienza nella speranza di informare le decisioni di trattamento nei pazienti con MR funzionale, che già costituisce una parte considerevole dell'uso di MitraClip nei paesi in cui il dispositivo è rimborsato.

I risultati-chiave dello studio MITRA-FR
Più di 450 pazienti sono stati sottoposti a screening per MITRA-FR, ma 304 alla fine sono stati accettati e randomizzati: 152 alla MitraClip e 152 alla migliore assistenza medica. Dopo esclusioni in entrambi i bracci, 109 pazienti sono infine stati trattati con la clip e 137 con terapia medica.

Durante la procedura, cinque pazienti hanno avuto complicazioni vascolari che hanno richiesto interventi chirurgici o trasfusioni di sangue, due pazienti hanno sviluppato emboli cardiaci e due hanno avuto un tamponamento cardiaco. Nessun paziente è morto e nessun paziente ha richiesto una conversione urgente all'intervento.

Poco meno della metà dei pazienti è stata trattata con una clip, il 45% dei pazienti ha ricevuto due clip e il 9% dei pazienti ha richiesto tre o più clip. A 12 mesi, non vi era alcuna differenza nell'endpoint primario composito di morte per tutte le cause e riospedalizzazione non programmata per insufficienza cardiaca: 54,6% nel gruppo intervento e 51,3% nel gruppo controllo (OR 1,16; 95% 0,73-1,84).

Trentasette pazienti (24,3%) nel gruppo MitraClip e 34 (22,4%) nel gruppo terapia medica sono morti nel follow-up (OR 1,11, IC 95%: 0,69-1,77). Allo stesso modo, il 48,7% e il 47,4% dei pazienti nel gruppo MitraClip e nel gruppo terapia medica, rispettivamente, hanno avuto un ricovero non programmato (OR 1,13, IC 95% 0,81-1,56).

Una serie di analisi prespecificate che hanno esaminato i risultati in base all'età del paziente, alla classe NYHA, alla presenza di comorbilità e, soprattutto, al LVEF al basale e alla dimensione dell'orifizio MR al basale non hanno riscontrato significativi benefici dalla coaptazione mediante clip.

«La causa della prognosi sfavorevole è dovuto più alla cardiomiopatia sottostante alla MR, che è principalmente un indicatore di gravità dei nostri pazienti con insufficienza cardiaca» ha concluso Obadia. «Nonostante il fatto che siamo stati efficaci nel ridurre il rigurgito, questo non ha avuto assolutamente alcuna conseguenza nel ridurre l'endpoint composito primario».

«La tecnica è sicura, riduciamo il rigurgito e miglioriamo i sintomi del paziente dopo 1 anno» ha aggiunto. «Esattamente la stessa cosa che si riscontra nei registri. Il problema nei registri è che non hanno alcun gruppo di controllo».

«E se si guarda al gruppo di controllo nello studio MITRA-FR, a causa dell'alta qualità del trattamento medico, i pazienti sono anche migliorati. Questo è il motivo per cui richiediamo dati randomizzati; non possiamo fare affidamento sui registri» ha detto Obadia. Una spiegazione per i risultati neutri conseguiti potrebbe essere l'alta qualità delle cure mediche in MITRA-FR, ha osservato Obadia. «Questo studio è anche un incoraggiamento per trattare meglio i pazienti con le cure mediche».

Molti commenti a giustificazione dei risultati inattesi
Studi osservazionali precedenti hanno suggerito che la stragrande maggioranza delle procedure di clip attualmente in corso vengono eseguite per MR funzionale. I risultati di MITRA-FR dovrebbero frenare l'uso del dispositivo in pazienti con MR secondaria, allora?

«Prima di questo studio, non avevamo assolutamente nessuna risposta in tal senso e abbiamo usato la clip molto liberamente» ha riconosciuto Obadia. «Probabilmente con un solo studio prospettico, che è importante, non possiamo fermarci del tutto».

«Quello che suggerirei» ha continuato «è che dovremmo essere più restrittivi nell'indicazione, ma poiché non si può escludere che in alcuni sottogruppi di pazienti la clip potrebbe essere utile, penso che sia importante mantenere la porta aperta».

Va poi sottolineato che MITRA-FR ha arruolato alcuni dei pazienti più malati a oggi mai inclusi, con tassi di mortalità e riospedalizzazione a 1 anno nel trial più alti che in qualsiasi registro pubblicato fino ad oggi.

«Di solito» ha osservato Stephan Windecker, dell’Ospedale Universitario di Berna (Svizzera) «i pazienti che includiamo in studi randomizzati controllati hanno una morbilità inferiore e una mortalità più bassa, e non è il caso di questo studio controllato randomizzato. Quindi, credo che il tasso di eventi sia in gran parte determinato dalla cardiomiopatia sottostante. Significa che non dovremmo trattare nessun paziente? No, non penso che sia questa la conclusione».

«Penso» ha spiegato «che in quella popolazione di pazienti a rischio davvero estremo non abbiamo un'indicazione che influisce sulla prognosi ma che resti ancora un ruolo per il team cardiologico nel decidere in quei pazienti molto malati che rimangono sintomatici, nonostante la terapia medica ottimale, verso quale direzione andare: cure mediche, MitraClip o potenzialmente un dispositivo LVAD o il trapianto».

Windecker ha anche sottolineato il fatto che «la valutazione dell'endpoint secondario è piuttosto incompleta. In altre parole, non abbiamo una buona conoscenza della mancanza di collegamento della MR e il suo impatto sulla sintomatologia: ci sono molti dati mancanti». Da notare, ancora, che i pazienti iscritti a MITRA-FR erano eleggibili per una terapia medica ottimale o MitraClip, mentre i medici che pesano l'uso di MitraClip lo considerano in genere per l'uso in pazienti che sono già al massimo della terapia medica e non idonei per la chirurgia.

«Abbiamo pazienti con funzione ventricolare sinistra grave e ridotta e MR secondaria che hanno molti sintomi e questi pazienti sono già in terapia medica ottimale massimamente tollerabile» ha aggiunto. «Penso che questi pazienti dovrebbero ancora ricevere il dispositivo».

Windecker ha infine sottolineato che la prognosi non è il problema più importante per molti dei pazienti sottoposti a valutazione per MitraClip, dato che molti hanno un'aspettativa di vita inferiore ai 3 anni. Per questi pazienti una migliore qualità della vita è più importante della prognosi.

Possibili problemi statistici
«Certo, è deludente vedere un trial randomizzato di una terapia così importante che risulta negativo. Detto questo, ritengo che questo sforzo probabilmente è sottodimensionato» ha commentato Ted Feldman, dell’Evanston Hospital di Chicago.

«Abbiamo visto un gran numero di pazienti nel gruppo randomizzato ITT (intention to treat) che non hanno partecipato al trattamento in entrambe i bracci, molti crossover in entrambe le direzioni e il trial era alimentato all'80% se tutti superavano il follow-up».

«Quindi penso che questo non implichi ‘la fine della storia’. Si teme che vi sia stato un errore beta, che ci sia stato cioè un effetto di trattamento che potrebbe non essere stato visto» ha spiegato. «Avremo ora un ‘second look’ con COAPT e poi un terzo con RESHAPE HF, quasi in fase di completamento dell’arruolamento».

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Obadia J-F, Messika-Zeitoun D, Leurent G, et al. Percutaneous repair or medical treatment for secondary mitral regurgitation. N Engl J Med 2018 Aug 27. [Epub ahead of print].
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