Rischio coronarico, l'effetto benefico di pił bassi livelli di Lp(a) non risente di terapie che riducono l'LDL-C

Presentati a Maastricht (Olanda), durante il Congresso 2019 dell'European Atherosclerosis Society (EAS), i risultati di un'analisi di randomizzazione mendeliana suggeriscono che l'esposizione nel corso della vita a pił bassi livelli di lipoproteina (a) [Lp(a)] sia associata a un pił basso rischio cardiovascolare (CV) e che tale effetto non venga modificato da pił bassi livelli di lipoproteine a bassa densitą-(LDL), dal genere o dalla presenza di varianti genetiche che imitino gli effetti della terapia antiaggregante.

Presentati a Maastricht (Olanda), durante il Congresso 2019 dell'European Atherosclerosis Society (EAS), i risultati di un'analisi di randomizzazione mendeliana suggeriscono che l’esposizione nel corso della vita a più bassi livelli di lipoproteina (a) [Lp(a)] sia associata a un più basso rischio cardiovascolare (CV) e che tale effetto non venga modificato da più bassi livelli di lipoproteine a bassa densità-(LDL), dal genere o dalla presenza di varianti genetiche che imitino gli effetti della terapia antiaggregante.

«Pertanto, in studi clinici randomizzati, l'effetto di terapia che riducono la Lp(a) è improbabile che sia attenuato mediante trattamento con farmaci che riducono il colesterolo-LDL (LDL-C) o con agenti antiaggreganti» sostengono i ricercatori, guidati da Robert L. Katzmann, del Dipartimento di Cardiologia dell’Università di Lipsia (Germania).

Analisi condotta su dati provenienti dall’UK Biobank
Katzmann e colleghi hanno esaminato i dati sudi quasi 370.000 partecipanti all’UK Biobank [grande studio a lungo termine dell’UK che sta indagando i rispettivi contributi di predisposizione genetica ed esposizione ambientale (tra cui alimentazione, stile di vita, farmaci, etc.) allo sviluppo di malattie] che avevano misurazioni di Lp(a) plasmatiche per determinare l'effetto di varianti del gene che si traducessero in bassi livelli di proteine sul rischio di malattia CV.

I loro risultati hanno dimostrato che, per ottenere una riduzione del rischio di malattia paragonabile a una riduzione di 1 mmol/L di colesterolo LDL, i livelli di Lp(a) dovrebbero essere abbassati di circa 170 mol/L. Katzmann ha detto che la Lp(a) «non sembra avere un effetto protrombotico clinicamente significativo e quindi è improbabile che una terapia anticoagulante o antipiastrinica riduca l'aumento del rischio di malattie CV associate a un’elevata Lp(a).

«Questo significa che arruolare pazienti in terapia antiaggregante non dovrebbe aumentare la quantità di Lp(a) che deve essere ridotta per ottenere un beneficio clinicamente significativo su una prova a breve termine» ha dichiarato.

Farmaci in sviluppo per diminuire la concentrazione plasmatica della lipoproteina (a)
Il rischio di malattia coronarica aumenta con l’aumentare di Lp(a) e di recente è stato dimostrato che il beneficio clinico della riduzione della Lp(a) è probabilmente proporzionale alla riduzione assoluta delle concentrazioni, ha ricordato Katzmann. «Terapie innovative che riducono potenzialmente e specificatamente le concentrazioni plasmatiche di Lp(a) fino al 70-80% sono attualmente in sviluppo» fanno notare gli autori. Tuttavia, non è chiaro quanto la Lp(a) debba essere abbassata per ridurre il rischio CV allo stesso grado della riduzione di 1 mmol/L di LDL-C, e se i loro effetti sul rischio CV siano indipendenti.

Per indagare ulteriormente la questione, determinare eventuali differenze di genere nell'effetto dei livelli di Lp(a) e se la proteina abbia effetti protrombotici significativi, i ricercatori hanno esaminato i dati dell’UK, che contengono i dati su circa 480.000 individui di discendenza europea. Di questi, 363.186 avevano misurazioni di Lp(a) effettuati utilizzando un saggio sensibile con una singola isoforma. Questo ha dimostrato che il 50 ° percentile di Lp(a) era 20,1 nmol/L, l’80° percentile era 80,9 nmol/L, il 90° percentile era 131,2 nmol/L e il 95° percentile era 158,3 nmol/L.

Un punteggio genetico basato su due varianti LPA che influenzano i livelli di Lp(a) è stato quindi calcolato per esaminare l'effetto di assegnazione naturalmente randomizzata nel ridurre la Lp(a) sul rischio di malattia CV.

Un endpoint combinato per valutare la soglia di Lp(a) per avere una riduzione del rischio CV
L'end point composito di infarto miocardico, morte CV, e rivascolarizzazione coronarica si è verificato in 23.463 individui. I ricercatori hanno calcolato che l'esposizione permanente a livelli di Lp(a) inferiori di 100 nmol/L risulta in un odds ratio dell’endpoint composito di 0,67, o una riduzione del rischio relativo del 33%.

Il più grande effetto è stato osservato per la rivascolarizzazione coronarica, con un odds ratio di 0,59 per 100 nmol/L di riduzione, seguita da infarto del miocardio, con un odds ratio di 0,69, e morte CV, con 0,71. In confronto, una riduzione di 1 mmol/L dei livelli di LDL-C si è associato a un odds ratio dell’endpoint composito di 0,50, o una riduzione del rischio relativo del 50%.

Di conseguenza, è stato stabilito che per ottenere lo stesso effetto sul rischio CV pari a una riduzione di 1 mmol/L in livelli LDL-C, la Lp(a) dovrebbe essere abbassata di 171 nmol/L, o 91 mg/dL. Non c'era alcuna differenza significativa nell'impatto di una riduzione di 100 nmol/L di Lp(a) sui livelli di rischio CV tra uomini e donne, con un odds ratio rispettivamente di 0,72 e 0,68. Non c'era alcuna differenza nella riduzione del rischio CV con riduzione dei livelli di Lp(a) attraverso i decili di LDL-C, se valutati mediante livelli di LDL-C o punteggi di varianti di 98 esomi.

Non rilevato un significativo effetto protrombotico, un dato in contrasto con altre ricerche
Analizzando varianti del gene GUCY1A3, coinvolto nella regolazione del tono vascolare e dell’attivazione piastrinica, il team non ha nuovamente trovato differenze significative. Successivamente, i ricercatori hanno combinato le varianti dei geni del fattore 2 e del fattore 5 in un punteggio genetico che ha imitato l'effetto di una terapia antitrombotica.

Anche se questo, come previsto, ha evidenziato un aumento del rischio tromboembolico venoso in base al punteggio di anticoagulazione, abbassando i livelli di Lp(a) di 100 nmol/L, non ha comunque avuto un effetto significativo sul rischio di tromboembolia venosa, trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

Nella discussione successiva alla presentazione, Pia R. Kamstrup, capo del Dipartimento di Biochimica Clinica dell’Ospedale Universitario di Copenhagen, pur definendo «molto positivi» i risultati dello studio del team di Katzmann, ha detto che questo ultimo dato era in contrasto con ciò che aveva visto nelle ricerche condotte a Copenaghen, che hanno coinvolto più di 100.000 partecipanti.

Nonostante i risultati complessivi dei due studi di fossero nel complesso «molto in linea», il gruppo danese ha infatti trovato «un piccolo segnale per malattia trombotica, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare per alti livelli di Lp(a)» ha affermato Kamstrup.

«Quindi» ha aggiunto «se si hanno livelli al di sopra del 95° percentile della distribuzione di concentrazione, nei nostri studi - almeno nella popolazione generale - si vede un leggero aumento, forse del 30% - del rischio dell'endpoint combinato di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare». Tuttavia, ha continuato, «è importante sottolineare che il rischio è aumentato in modo marginale e non dovrebbe invalidare o mettere a rischio la progettazione di un ampio studio randomizzato».

A.Z.

European Atherosclerosis Society (EAS) 2019 Congress: Abstract EAS19-0777. Presented May 27, 2019.