Il trattamento con il nuovo agente vericiguat, farmaco mirato al guanosin monofosfato ciclico (cGMP), riduce significativamente il rischio di mortalità cardiovascolare o ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca (HF) in una popolazione ad alto rischio di scompenso con frazione di eiezione ridotta (HFrEF). È quanto dimostrano i risultati dello studio VICTORIA, presentati all’American College of Cardiology 2020 Scientific Session 2020 e pubblicati simultaneamente online sul “New England Journal of Medicine”.

I ricercatori del VICTORIA hanno riferito che l’endpoint primario sopracitato si è verificato nel 35,5% dei pazienti trattati con vericiguat in aggiunta alla terapia medica diretta dalle linee guida (GDMT) rispetto al 38,5% dei pazienti nel braccio placebo trattati con sola GDMT (P = 0,02) a un follow-up mediano di 10,8 mesi.

Il meccanismo d’azione del farmaco
Nell’HF, la diminuzione dell'ossido nitrico e dell’attività della guanilato ciclasi solubile (sGC) è precipitata sia dalla disfunzione endoteliale che dallo stress ossidativo, ha detto l’investigatore capo, Paul Armstrong, del Canadian VIGOUR Centre/University of Alberta, Edmonton.

Vericiguat stimola la sGC a produrre cGMP e ripristinare la sensibilità all'ossido nitrico. L'aumento della produzione di cGMP, ha aggiunto Armstrong, si traduce nella diminuzione della costrizione e della rigidità arteriose, oltre a ridurre l'ispessimento miocardico, il rimodellamento ventricolare e la fibrosi.

Recente peggioramento in tutti i pazienti arruolati nello studio VICTORIA
Lo studio VICTORIA ha incluso 5.050 pazienti con HF cronica e frazione di eiezione inferiore al 45%. Tutti i pazienti avevano avuto un recente evento peggiorativo, che è stato definito come un ricovero ospedaliero per HF/uso endovenoso di diuretici ed elevati peptidi natriuretici (BNP o NT-proBNP).

Le caratteristiche basali erano ben abbinate tra i due bracci di studio, con il 60% dei pazienti in entrambi i gruppi che ricevevano una tripla terapia con un beta-bloccante e un antagonista mineralcorticoide combinato con un ACE-inibitore, un bloccante del recettore dell'angiotensina o un inibitore del recettore dell’angiotensina/neprilisina (ARNI). In totale, il 15% dei pazienti è stato trattato con un ARNI.

Il trattamento con vericiguat, che è stato avviato a 2,5 mg al giorno fino a raggiungere la dose target di 10 mg al giorno, è stato associato a un rischio più basso del 10% di morte cardiovascolare o primo ricovero HF (HR 0,90; IC al 95% 0,82-0,98). «Questo si traduce in una riduzione assoluta di 4,2 eventi ogni 100 pazienti-anno» ha dichiarato Armstrong. «Di rilievo il fatto che, osservando le curve, queste si separano intorno a3 mesi e il tasso di evento placebo è sorprendentemente alto».

Si è rilevato un trend verso una riduzione del rischio di mortalità cardiovascolare, ma le riduzioni nell'endpoint primario composito sembravano essere guidate dalla riduzione dei ricoveri HF (HR 0,90; IC al 95% 0,81-1,00).

Armstrong ha detto che la riduzione del tasso assoluto nell'endpoint primario è paragonabile a quella osservata negli studi DAPA-HF e PARADIGM-HF. Lo studio VICTORIA, ha fatto notare, includeva una popolazione di pazienti molto più a rischio, come dimostrato dall'alto tasso di morte cardiovascolare/ospedalizzazione HF nel gruppo placebo.

Con questo farmaco, ha aggiunto Armstrong, circa 24 pazienti con HFrEF e peggioramento della malattia dovrebbero essere trattati per prevenire una morte cardiovascolare o il ricovero HF.

Il profilo degli effetti collaterali
Nello studio VICTORIA, c'è stata un'interazione significativa con i livelli basali di NT-proBNP e Armstrong ha osservato che i pazienti con i livelli più alti (> 5,314 pg/mL) non sembravano beneficiare di vericiguat. Se ciò sia un effetto casuale o se questi pazienti possano avere HF troppo avanzati per beneficiare del trattamento è incerto, ha affermato. Nel complesso, il vantaggio del vericiguat è stato generalmente coerente in tutti i sottogruppi, compresi i pazienti che assumevano un ARNI.

I tassi di ipotensione sintomatica e sincope tendevano a essere più alti con vericiguat, così come il tasso di anemia, ma i tassi di eventi avversi gravi erano simili tra i due gruppi di trattamento. Non ci sono stati effetti negativi di vericiguat su elettroliti o funzione renale.

«Senza la necessità di monitorare la funzione renale o gli elettroliti, vericiguat può svolgere un ruolo utile nei pazienti con recente peggioramento dell'HF» ha dichiarato Armstrong.


Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med, 2020 Mar 28. doi:10.1056/NEJMoa1915928 [Epub ahead of print]
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