Rivaroxaban + aspirina in prevenzione secondaria, beneficio netto maggiore nei pazienti a rischio più alto

Dare ai pazienti una combinazione di rivaroxaban a basso dosaggio e di una terapia con aspirina (ASA) per la prevenzione cardiovascolare (CV) secondaria può essere particolarmente utile se questi hanno determinate caratteristiche ad alto rischio, È quanto suggeriscono due studi pubblicati sul "Journal of the American College of Cardiology" (JACC).

Dare ai pazienti una combinazione di rivaroxaban a basso dosaggio e di una terapia con aspirina (ASA) per la prevenzione cardiovascolare (CV) secondaria può essere particolarmente utile se questi hanno determinate caratteristiche ad alto rischio, È quanto suggeriscono due studi pubblicati sul “Journal of the American College of Cardiology” (JACC).

Entrambi gli studi hanno utilizzato lo studio COMPASS come base di partenza per indagare se il rapporto rischio-beneficio potesse inclinarsi in modo più favorevole per alcune persone eleggibili per questo regime antitrombotico.

Analisi di sottogruppo dello studio COMPASS
In primo luogo, i benefici di questa combinazione superano i rischi per la maggior parte delle persone, secondo un'analisi di sottogruppo del COMPASS. L'esito composito di morte CV, infarto miocardico (IM), ictus, ischemia acuta degli arti o amputazione vascolare nell'arco di 30 mesi è stato ridotto nella popolazione complessiva (4,48% vs 5,95% per ASA da sola; HR 0,75; IC al 95% 0,66-0,85).

I tassi di sanguinamento grave erano bassi e statisticamente non differenti tra i gruppi (0,85% vs 0,64%; HR: 1,34; IC al 95% 0,95-1,88), riferiscono i ricercatori COMPASS guidati da Sonia Anand, del Population Health Research Institute di Hamilton, Ontario (Canada).

«È importante sottolineare che non sono state osservate interazioni significative negli effetti di efficacia o sicurezza confrontando i sottogruppi dei pazienti a rischio» aggiungono. Ciononostante, il beneficio netto della combinazione rivaroxaban più aspirina in 30 mesi di terapia è stato calcolato come più di 30 eventi vascolari gravi prevenuti per 1.000 pazienti con almeno una caratteristica ad alto rischio secondo i criteri CART o REACH. Questo, rispetto a 10 eventi simili prevenuti per 1.000 pazienti a basso rischio nello stesso periodo.

Il beneficio clinico netto pertanto «favorisce la combinazione di rivaroxaban e ASA in tutti i pazienti, ma è più evidente nei sottogruppi a rischio più elevato, e il beneficio aumenta i pazienti quanto più a lungo i pazienti sono trattati con rivaroxaban e ASA» scrivono Anand e colleghi. I criteri REACH e CART per il rischio elevato di malattia vascolare comprendono entrambi almeno due letti vascolari affetti e una storia di insufficienza cardiaca; REACH include anche insufficienza renale, mentre CART considera il diabete come terzo fattore di rischio.

La presente analisi si è basata su oltre 18.000 persone incluse nel COMPASS al momento della sua interruzione anticipata per «un'efficacia schiacciante». I ricercatori COMPASS avevano riferito nel 2017 che rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno e ASA 100 mg una volta al giorno riducevano gli eventi ischemici in una vasta popolazione con storia di malattia coronarica (CAD) e/o malattia delle arterie periferiche (PAD). Le persone ad alto rischio di sanguinamento sono state escluse.

Il gruppo di Anand ha riconosciuto che si è trattato semplicemente di un'analisi di sottogruppo del COMPASS. «Tuttavia, poiché l'effetto complessivo del trattamento con rivaroxaban e ASA rispetto all'ASA è robusto (25%), può essere applicato a vari tipi di pazienti ad alto rischio con una ragionevole sicurezza» affermano gli autori.

Dati di registro, rischio ischemico eccedente quello di sanguinamento
Secondo un altro studio, poiché le persone accumulano più fattori di rischio, queste sono posizionate in modo da avere un rischio ischemico maggiore rispetto al rischio di sanguinamento (ancora una volta indicativo di un beneficio derivante dalla terapia rivaroxaban-ASA in pazienti a più alto rischio). Nel registro internazionale REACH, il tasso complessivo combinato di morte CV, IM o ictus su 4 anni è stato del 14,9%, a fronte di sanguinamento grave nel 2,2%, riferiscono Philippe Gabriel Steg, dell’Hôpital Bichat di Parigi, e collaboratori.

Con più fattori di rischio ischemico ("criteri di arricchimento" per i ricercatori), i pazienti hanno mostrato un forte aumento del rischio ischemico e una salita relativamente meno evidente del rischio di sanguinamento:
  • un criterio: rischio ischemico 7,0% e rischio di sanguinamento 1,5%; 
  • due criteri: 12,5% e 1,8%; 
  • tre criteri: 16,6% e 2,0%;
  • quattro criteri: 21,8% e 3,2%.
In una popolazione di pazienti vascolari stabili ad alto rischio di eventi aterotrombotici, il sottogruppo con criteri di arricchimento multipli ha avuto un maggiore aumento assoluto di ischemia rispetto al rischio di sanguinamento e può essere un buon candidato per rivaroxaban a basso dosaggio in aggiunta all'ASA» concludono gli autori. Questi criteri erano un’età di oltre 65 anni, diabete, insufficienza renale moderata, PAD, fumo corrente, insufficienza cardiaca, ictus ischemico e stenosi carotidea asintomatica.

«L'aumento relativo dei rischi ischemici e di sanguinamento era approssimativamente della stessa grandezza per ciascun criterio, quindi era difficile identificare chiaramente un singolo criterio con un trade-off più favorevole tra i rischi ischemici e quelli emorragici» osservano Steg e colleghi. Tra i partecipanti che non soddisfacevano alcun criterio di arricchimento, i tassi di eventi ischemici e di sanguinamento erano del 7,7% e dello 0,8%, rispettivamente, nell'arco di 4 anni. Gli autori si sono basati su una popolazione di registro compatibile con lo studio COMPASS nel quale non si usava rivaroxaban (n = 16.875).

Un possibile caveat risiede nel fatto che questi pazienti sono stati arruolati nel 2003-2004 e su un numero inferiore di terapie raccomandate dalle linee guida rispetto ai coetanei nell'effettivo studio COMPASS. Non è chiaro se l'entità osservata di aumento del rischio ischemico e di sanguinamento possa essere applicata oggi, riconosce il gruppo di Steg.

Mancata distinzione tra coronaropatia e arteriopatia periferica per l'editoriale di commento
«Queste analisi aiuteranno probabilmente i medici a personalizzare l'approccio COMPASS, applicato ai loro assistiti, dove le caratteristiche individuali dei soggetti ad alto rischio dovrebbero informare la decisione clinica di aggiungere rivaroxaban a bassa dose alla terapia di fondo con ASA in un paziente altrimenti stabile» scrivono, in un editoriale di commento, William Hiatt, della Scuola di Medicina dell'Università del Colorado ad Aurora, e due collaboratori.

Tuttavia, poiché entrambi i gruppi di ricerca hanno raggruppato insieme i fattori clinici degli eventi CV e degli arti, hanno perso «un'opportunità per stratificare la popolazione per ulteriori rischi», aggiungono.

Ciò rende impossibile sapere se i pazienti con PAD sintomatica senza malattia coronarica trarrebbero comunque beneficio da un ridotto rischio di eventi avversi maggiori con rivaroxaban a lungo termine, spiegano Hiatt e colleghi.

«In futuro sono necessari studi futuri che si concentrino maggiormente sui driver del rischio ischemico cardiaco e degli arti all'interno della popolazione per supportare la traslazione clinica delle terapie a questa popolazione ad alto rischio e sottopeso» esorta il gruppo di Hiatt.

A.Z.

Anand SS, Eikeboom JW, Dyal L, et al. Rivaroxaban Plus Aspirin Versus Aspirin in Relation to Vascular Risk in the COMPASS Trial. J Am Coll Cardiol, 2019 June 4. doi: 10.1016/j.jacc.2019.02.079.
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Darmon A, Sorbets E, Ducrocq G, et al. Association of Multiple Enrichment Criteria With Ischemic and Bleeding Risks Among COMPASS-Eligible Patients. J Am Coll Cardiol, 2019 June 24. doi: 10.1016/j.jacc.2019.04.046.
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Hiatt WR, Hess CN, Bonaca MP. Heterogeneity of Risk and Benefit in Subgroups of COMPASS. Relatively Similar But Absolutely Different. J Am Coll Cardiol, 2019 June 24. doi: 10.1016/j.jacc.2019.05.007.
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