Sacubitril/valsartan, differenze di genere nella risposta. Favorite le donne ai gradi più alti di scompenso. #AHA19

I ricercatori  sono scesi ancora più a fondo negli studi PARAGON-HF e PARADIGM-HF per cercare di ricavare una serie di risultati secondari e, in particolare, per comprendere un effetto differenziale di sacubitril/valsartan nelle donne rispetto agli uomini, nonché per ottenere una migliore valutazione dell'impatto di questo agente attraverso lo spettro delle frazioni di eiezione (EF). Su questi temi, a Philadelphia, nel corso del Congresso dell'American Heart Association (AHA 2019), sono stati presentati i risultati di due analisi, pubblicati contemporaneamente online su "Circulation".

I ricercatori  sono scesi ancora più a fondo negli studi PARAGON-HF e PARADIGM-HF per cercare di ricavare una serie di risultati secondari e, in particolare, per comprendere un effetto differenziale di sacubitril/valsartan nelle donne rispetto agli uomini, nonché per ottenere una migliore valutazione dell'impatto di questo agente attraverso lo spettro delle frazioni di eiezione (EF). Su questi temi, a Philadelphia, nel corso del Congresso dell’American Heart Association (AHA 2019), sono stati presentati i risultati di due analisi, pubblicati contemporaneamente online su “Circulation”.

PARAGON-HF era stato presentato in settembre a Parigi, al Congresso della European Society of Card (ESC) 2019, e ha dimostrato che sacubitril/valsartan, un inibitore del recettore angiotensina (ARB)/neprilisina (ARNI), non è riuscito a ridurre significativamente il rischio di ricovero per insufficienza cardiaca (HF) o morte cardiovascolare (CV) in pazienti con HF con EF conservata (HFpEF) rispetto a valsartan, un ARB da solo.

Ciò era in contrasto con lo studio PARADIGM-HF del 2014 , che aveva contribuito a cementare l'approvazione originale di questo agente dopo aver dimostrato che aveva ridotto significativamente i ricoveri per HF/morte CV in pazienti con ridotto HF (HFrEF) sulla base di una soglia di EF del 40%.

John McMurray, dell’Università di Glasgow (Scozia), ha presentato un'analisi dettagliata di uno di quei due segnali identificati all'ESC, vale a dire che le donne con EF conservata potrebbero aver beneficiato più degli uomini di sacubitril/valsartan.

Tra i vantaggi, minori ricoveri per HF e meno decessi per malattie CV
In effetti, l'endpoint primario del totale dei ricoveri per HF o di morte per malattia CV (CVD) era significativamente ridotto nelle donne (RR 0,73; IC al 95%: 0,59-0,90), una riduzione che non è stata osservata negli uomini.

Questa differenza, ha affermato McMurray, sembra essere stata guidata dai ricoveri in ospedale. Le donne sembrano anche trarre un beneficio dal nuovo agente rispetto al valsartan a EF più elevate rispetto agli uomini.

Ulteriori scoperte gettano un'ombra sulle differenze di genere per l'endpoint primario: le donne non hanno riportato una migliore qualità della vita nel braccio sacubitril/valsartan, né sono stati segnalati miglioramenti nella classe NYHA nelle donne rispetto agli uomini, a favore della terapia ARNI.

Anche gli eventi avversi erano simili tra i gruppi. Una gamma di meccanismi biologici potrebbe potenzialmente spiegare la differenza negli eventi di esito primari in base al genere, ha osservato McMurray, comprese le differenze nelle vie di segnalazione intercellulare, nella funzione sistolica o nella risposta/efficacia del farmaco sulla base di meccanismi sottostanti di HF.
Ma senza avere approfondimenti su alcun potenziale meccanismo che  possa spiegare perché le donne con HFpEF abbiano risposto meglio al farmaco, ha concluso, «non siamo sicuri che si tratti di una scoperta reale o di una possibilità».

Superiorità lungo lo “spettro” delle frazioni di eiezione
Scott Solomon, del Brigham and Women's Hospital di Boston, ha esaminato quello che chiamava lo "spettro" della EF e come questo sembrava interagire con la terapia ARNI. Per questa analisi, Solomon e colleghi hanno unito i dati di PARADIGM-HF e PARAGON-HF, producendo una coorte di 13.264 pazienti provenienti da 56 paesi.

In questo gruppo di pazienti affetti da HFrEF e HFpEF, sacubitril valsartan era complessivamente superiore al trattamento con un solo ARB. Questi risultati, tuttavia, «sono stati guidati dal beneficio nei pazienti con HF cronica e un LVEF al di sotto dell'intervallo normale» ha detto Solomon.

«Il vantaggio nell'intervallo della EF nettamente sopra il grado francamente "ridotto" ma al di sotto di quello “normale” è stato guidato principalmente da una riduzione del ricovero per HF» ha precisato. E facendo eco a quanto visto nell'analisi di McMurray, le donne sembravano continuare a trarre beneficio dall'ARNI a livelli di LVEF più elevati rispetto agli uomini, ha concluso Solomon.

Esperti a confronto su implicazioni e ipotesi
Discutendo di entrambe le sottoanalisi a seguito della loro presentazione all'AHA 2019, Clyde Yancy, del Northwestern Medicine di Chicago, ha inserito questa nuova classe di agenti nel contesto di altre terapie disponibili e ha sollecitato una migliore personalizzazione della gestione dell’HF con un «focus particolarmente acuto «per età, genere, etnia e comorbilità».

Parte di ciò, ha predetto, potrebbe essere un «esperimento mentale» che prevede la creazione di una nuova categoria di HF che ha soprannominato HFmEF , o HF con EF di media frequenza.

Sulla base delle prove presentate all'AHA, ha continuato, questi pazienti con HF limite o intermedia sembrano rispondere alla terapia medica diretta dalle linee guida in un modo più simile ai pazienti con HFrEF, eppure sono chiaramente un gruppo distinto di pazienti rispetto a quelli con EF conservata o ridotta.

Ciò, ha aggiunto, potrebbe avere implicazioni per le terapie di prima linea, senza dubbio un tema per la commissione per la redazione di linee guida che dovrà affrontare nei mesi a venire.

Per Harriette Van Spall, della McMaster University di Hamilton (Canada), le intuizioni sulla EF e la sua interazione con sacubitril valsartan sono ciò che unisce i due rapporti. Per esempio, non si utilizzerà un ARNI in pazienti di sesso femminile con HFpEF, si effettueranno ulteriori ricerche su quella che potrebbe essere una soglia variabile per iniziare la terapia basata su EF.

«Ciò che queste analisi mostrano è che esiste un'interazione con EF in modo tale che i pazienti con EF inferiori ottengano il massimo beneficio» ha detto. «Il beneficio del farmaco diminuisce all'aumentare dell'EF, ma le femmine continuano a trarre beneficio a EF più elevate rispetto ai maschi».

Tutte queste analisi sono esplorative, ammonisce Van Spall, dato che l'endpoint primario per PARAGON-HF era negativo.

«Questi risultati più recenti sono coerenti con i risultati precedenti: si tratta di un ottimo farmaco nei pazienti con EF ridotto, con una soglia del 40%, e potrebbe esserci una continuazione di benefici nella gamma media degli EF, ma l'effetto diminuisce quando ci si avvicina all’EF più elevato» ha detto.

«Abbiamo bisogno di più studi clinici per testare l'ipotesi che le femmine possano trarre beneficio a EF più alti ma ridotti, ma quale sia la soglia rimane sconosciuto» ha concluso Van Spall.

McMurray JJV, Jackson AM, Lam CSP, et al. Effects of Sacubitril-Valsartan, versus Valsartan, in Women Compared to Men with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: Insights from PARAGON-HF [published online ahead of print, 2019 Nov 17]. Circulation. 2019; doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044491
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Solomon SD, Vaduganathan M, Claggett BL, et al. Sacubitril/Valsartan Across the Spectrum of Ejection Fraction in Heart Failure [published online ahead of print, 2019 Nov 17]. Circulation. 2019;10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044586. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044586
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