Cardiologia

Scompenso cardiaco acuto e disfunzione renale: tolvaptan in add-on migliora diuresi e dispnea

Secondo i risultati di uno studio pubblicato online sul Journal of Cardiac Failure, nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta (AHF) e disfunzione renale l'aggiunta di tolvaptan al trattamento convenzionale ha portato a livelli pił elevati di diuresi e sollievo dai sintomi dispnoici.

Secondo i risultati di uno studio pubblicato online sul Journal of Cardiac Failure, nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta (AHF) e disfunzione renale l'aggiunta di tolvaptan al trattamento convenzionale ha portato a livelli più elevati di diuresi e sollievo dai sintomi dispnoici.

La disfunzione renale - che di solito è definita come una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 mL/min /1,73 m2 - è molto diffusa nei pazienti AHF. «Il trattamento di tali pazienti, specie se complicati da disfunzione renale, è tuttora impegnativa perché questa popolazione di pazienti può essere relativamente refrattaria al trattamento con diuretici i quali possono di per sé aggravare la disfunzione renale» ricordano gli autori, capeggiati da Yuha Matsue, del dipartimento di Cardiologia del Centro Medico Kameda di Chiba (Giappone).

«Nessuna terapia finora testata ha migliorato i risultati sia a breve sia a lungo termine in questi pazienti, comprese - tra le più recenti - l’ultrafiltrazione, la nesiritide standard e a basso dosaggio e la dopamina a basse dosi» aggiungono. «Finora, pertanto, non esiste una terapia che si sia ancora dimostrata più efficace o sicura rispetto al diuretico in questa popolazione di pazienti».

Blocco dell’ormone antidiuretico e del sistema delle aquaporine
Tolvaptan è un antagonista orale, non peptidico, selettivo del recettore della vasopressina-2 che agisce sulla porzione distale del nefrone, bloccando l'interazione dell’ormone antidiuretico arginina-vasopressina con il recettore V2. Ciò impedisce l'attivazione del sistema delle aquaporine, compromette la capacità del rene di riassorbire l'acqua e, di conseguenza, provoca un aumento dell'escrezione di acqua libera.

«Tolvaptan» ricordano Matsue e colleghi «ha dimostrato di essere sicuro ed efficace nella correzione dell’iponatremia euvolemica e ipervolemica, compresa quella osservata nei pazienti con insufficienza cardiaca. In un precedente piccolo studio retrospettivo, inoltre, abbiamo riportato che l'aggiunta di tolvaptan alla terapia convenzionale ha prodotto più urina con meno uso di furosemide e minore peggioramento della funzione renale (WRF)».

Gli studiosi hanno quindi progettato lo studio AQUAMARINE per valutare gli effetti di tolvaptan - in aggiunta alla terapia convenzionale in pazienti con AHF e funzione renale diminuita - su decongestione, segni clinici, sintomi e funzione renale».

Lo studio AQUAMARINE: metodi e risultati
I ricercatori hanno eseguito uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato su 217 pazienti AHF con disfunzione renale randomizzati in proporzione 1: 1 a ricevere tolvaptan (n = 108) o il trattamento convenzionale (n = 109). L'endpoint primario era il volume di urina nelle 48 ore.

Il gruppo tolvaptan ha mostrato una diuresi superiore rispetto al gruppo trattato in modo convenzionale (6.464,4 contro 4.999,2 mL; P <0,001), nonostante l’impiego di quantità significativamente minori di diuretico dell’ansa (80 mg vs 120 mg; P <0,001). Il sollievo dalla dispnea è stato ottenuto significativamente con maggiore frequenza nel gruppo tolvaptan in tutti i momenti entro 48 ore tranne a 6 ore dall’arruolamento.

Il tasso di peggioramento della funzione renale (=/> 0,3 mg/dL aumento rispetto al basale) è risultato paragonabile tra tolvaptan e gruppi in trattamento tradizionale (rispettivamente 24,1% vs 27,8%; p = 0,642).

«In questo studio» commentano gli autori «se confrontato con le cure convenzionali basate su diuretici dell'ansa, l'aggiunta di tolvaptan a tali cure ha prodotto una maggiore perdita netta di liquidi e ha migliorato la dispnea in pazienti AHF con insufficienza renale da moderata a grave. Nonostante una maggiore perdita di liquidi rete con tolvaptan, la funzione renale non è peggiorata. Questi risultati sono degni di nota in quanto nessun’altra terapia farmacologica ha dato risultati simili in questa popolazione di pazienti».

Importante la conservazione della funzione renale, anche con bassi valori di eGFR
Dal momento che la disfunzione renale nell’ambito dell’AHF conferisce una prognosi povera, forse in parte dovuta alla scarsa risposta ai diuretici e a un conseguente trattamento senza successo, questi risultati con tolvaptan sono di potenziale importanza e suggeriscono la necessità di studi più ampi focalizzati sugli outcomes, ribadiscono i ricercatori.

«Il miglioramento della perdita netta di liquidi, il sollievo dalla dispnea e la conservazione della funzione renale sono stati osservati nell’intero gruppo di studio, anche in quelli al di sopra di azoto ureico (BUN) mediano e sotto i sottogruppi di eGFR mediana» sottolinea il team di Matsue.

«La funzione renale nella nostra coorte era più povera rispetto a quella di altri precedenti studi sull’AHF mirati a questa popolazione e quindi i risultati ottenuti nel nostro gruppo con eGFR più basso suggeriscono, inoltre, che tolvaptan possa essere una promettente opzione di trattamento aggiuntivo per i pazienti AHF con disfunzione renale da moderata a grave» aggiungono. «Abbiamo anche confermato i consistenti effetti positivi di tolvaptan sulla diuresi in tutti i nostri altri sottogruppi prespecificati, tra cui quelli con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata».

I presunti meccanismi d’azione a livello del nefrone
Poiché l'acqua è liberamente diffusibile, il miglioramento precoce della dispnea con tolvaptan visto in questo e in altri studi potrebbe in parte essere dovuto a una riduzione dell'acqua polmonare, anche se in questo studio non si può separare questo possibile effetto da quello di una maggiore diuresi totale.

Dal punto di vista della funzionalità e della sicurezza renale, è stato dimostrato che tolvaptan, presumibilmente a causa del suo effetto primario come aquaretico, non modifica la concentrazione di sodio a livello della macula densa, e quindi non stimola il feedback tubulo-glomerulare e/o la stimolazione neuro-ormonale, entrambi collegati al peggioramento della funzione renale con diuretici.

«Questo studio» concludono gli autori «dimostra la potenziale utilità di utilizzare un antagonista V2 come parte di una strategia di riduzione del diuretico dell’ansa quale alternativa all’approccio standard fondato su semplici incrementi della terapia diuretica convenzionale in questi pazienti AHF ad alto rischio».

Matsue Y, Suzuki M, Torii S, et al. Clinical Effectiveness of Tolvaptan in Patients with Acute Heart Failure and Renal Dysfunction - AQUAMARINE Study. J Card Fail, 2016 Feb 22. [Epub ahead of print]
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