L’aggiunta di aliskiren alla terapia standard anti-scompenso cardiaco entro una settimana prima della dimissione da un ricovero per uno scompenso con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ridotta non ha fatto la differenza ai fini dei tassi di mortalità cardiovascolare o di ricovero entro 6 mesi nello studio ASTRONAUT, né ha mostrato alcun un beneficio clinico entro un anno.

D'altra parte, il trattamento col farmaco, un inibitore diretto della renina, ha portato a riduzioni "significative e durature" dei livelli di peptide natriuretico, un segno indiretto di un possibile miglioramento scompenso cardiaco, che però non si è tradotto in un miglioramento visibile sul piano clinico, ha detto il primo autore del lavoro Mihai Gheorghiade, della Northwestern University di Chicago. Per spiegare questo risultato, Gheorghiade ha ipotizzato la possibilità che un effetto positivo sulla progressione dello scompenso sia stato controbilanciato clinicamente da effetti avversi associati al farmaco, tra i quali iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale.

Lo studio, un ampio trial multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, è appena stato presentato al congresso annuale dell’American College of Cardiology, a San Francisco, e pubblicato in contemporanea online sul Journal of the American Medical Association (Jama).

La speranza dei ricercatori era che l'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con un meccanismo diverso da quello degli ACE-inibitori, degli antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB) o degli antagonisti dell'aldosterone avrebbe fornito un valore aggiunto clinico nel trattamento dello scompenso cardiaco. Altre ricerche hanno suggerito che aliskiren, già approvato come antipertensivo, avrebbe potuto svolgere questo ruolo in quanto blocca il RAAS "nel suo step più prossimale" e potrebbe quindi sopprimere l'aumento compensatorio della renina osservato con l’inibizione del RAAS in un punto più a valle del pathway.

Da notare che più della metà  dei pazienti dell’ASTRONAUT era già in terapia con un antagonista dell'aldosterone, l'84% con un ACE-inibitore o un sartano e più dell’80% con beta-bloccanti, che sono inibitori indiretti della renina.

In una conferenza stampa, Biykem Bozkurt, del Michael E DeBakey VA Medical Center e del Baylor College of Medicine di Houston, non coinvolta nello studio, ha detto che lo studio ha seguito una buona ipotesi:, cioè che l'inibizione della renina a monte con aliskiren in pazienti con alte probabilità di avere livelli elevati di renina legati all’assunzione di diversi bloccanti del RAAS potesse fornire un beneficio clinico.

Una possibile causa dell’insuccesso, ha suggerito la Bozkurt, è che i diversi RAAS avrebbero già potuto proteggere i pazienti in una certa misura. "Potremmo non essere in grado di dimostrare un beneficio incrementale, che può essere molto piccolo, con un terapia aggiuntiva quando il paziente è già trattato con diversi anti-RAAS” ha detto la cardiologa, la quale ha anche concordato con Gheorghiade sul fatto che i pazienti trattati con aliskiren potrebbero aver "raggiunto il punto di non ritorno del rapporto rischio-beneficio nel senso che gli effetti negativi legati all’iperkaliemia, all’insufficienza renale e all’ipotensione potrebbero aver confuso i risultati sugli outcome clinici".

Lo studio è stato condotto in 316 centri situati in Nord e Sud America, Europa e Asia e ha coinvolto 1639 pazienti stabili con scompenso cardiaco, una LVEF inferiore al 40% (media 28%) e livelli elevati di peptidi natriuretici, dimessi dall’ospedale dopo un ricovero dovuto allo scompenso cardiaco in media 5 giorni prima. Circa il 40% aveva il diabete e il 21% un’insufficienza renale.

I partecipanti sono stati trattati con aliskiren (150 mg/die aumentati fino a 300 in base alla tollerabilità) o placebo in aggiunta ai normali farmaci anti-scompenso e sono stati seguiti in media per 11,3 mesi.

Gli autori non hanno trovato nessuna differenza significativa tra i due gruppi di trattamento per quanto riguarda l’incidenza sia dell’endpoint primario (la combinazione dei decessi per cause cardiovascolari e dei nuovi ricoveri dovuti allo scompenso) dopo 6 e 12 mesi sia dei suoi due compnenti presi singolarmente.

L’incidenza complessiva dei decessi cardiovascolari e delle riospedalizzazioni a causa dello scompenso è stata del 24,9% nel gruppo aliskiren contro 26,5% nel gruppo placebo (HR 0,92; IC al 95% 0,76-1,12; P = 0,41) a 6 mesi e 35% contro 37,3% (HR 0,93; IC al 95% 0,79-1,09; P = 0,36) dopo 12 mesi.

Inoltre, il numero di pazienti che interrotto la terapia a causa di un qualunque evento avverso grave è stato significativamente inferiore nel gruppo aliskiren (P = 0,03), mentre è stato significativamente superiore nel caso degli eventi avversi non gravi (P < 0,01).

L’incidenza dell'iperkaliemia, dell’insufficienza renale e danno renale e dell’ipotensione sono risultate superiori nel gruppo in trattamento attivo che non nel gruppo di controllo: rispettivamente 20,9% contro 17,5 (P = 0,09), 16,6% contro 12,1% (P = 0,01) e 17,1% contro 12,6% (P = 0,01).

Gli autori concludono quindi che lo studio ASTRONAUT non giustifica un impiego di routine di aliskiren in aggiunta alla terapia standard nei pazienti ospedalizzati per un peggioramento di uno scompenso cardiaco cronico.

Avvertono, inoltre, che un’analisi sui sottogruppi ha evidenziato, in linea con i risultati di studi precedenti, outcome sfavorevoli nei pazienti diabetici trattati con aliskiren già in terapia con inibitori del RAAS. Perciò, sottolineano, sono necessari altri studi per valutare gli effetti dell’inibizione della renina in un’ampia coorte di pazienti scompensati che escluda i soggetti diabetici.

M. Gheorghiade, et al. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: The ASTRONAUT randomized trial. JAMA 2013
leggi

Alessandra Terzaghi