Gli antagonisti del sistema renina-angiotensina (RAS) hanno mostrato di migliorare in modo significativo la sopravvivenza nei pazienti con scompenso cardiaco e una frazione d'eiezione ventricolare conservata (HF-PEF) in un ampio studio osservazionale svedese su una popolazione non selezionata, presentato durante i lavori dell’Heart Failure Congress, a Belgrado.

Nella coorte studiata, infatti, gli autori del lavoro hanno evidenziato una riduzione significativa, pari al 9%, del rischio di mortalità (HR 0,91; P = 0,008) nei pazienti con HF-PEF trattati con questi farmaci.

Un risultato in contrasto con quello di almeno tre importanti studi randomizzati, che avevano tutti deluso le aspettative, elevate, sul possibile uso di tali farmaci in questa popolazione di pazienti. Gli autori dello studio svedese affermano però che quei trial, nei quali si era valutato l’effetto degli ACE-inibitori e degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina (ARB), presentavano limiti importanti e hanno mostrato in ogni caso segnali di un possibile beneficio; segnali che, secondo il team scandinavo, dovrebbero far tenere la porta aperta a questi agenti per il trattamento dell’HF-PEF.

Ciò detto, i ricercatori non si spingono ad affermare che la loro ricerca abbia più peso dei trial controllati e si limitano, nelle loro conclusioni, a suggerire che, in attesa di chiarire la questione con uno studio controllato e randomizzato di potenza adeguata, “gli antagonisti del RAS andrebbero tenuti in considerazione come terapia dell’HF-PEF, in quanto potrebbero offrire un beneficio, probabile, seppure ancora non dimostrato

Lo studio, presentato da Lars H Lund, del Karolinska Institutet di Stoccolma, si è basato sull’analisi dei dati dello Swedish Heart Failure Registry, il registro nazionale svedese sullo scompenso, e ha riguardato 3.000 coppie di pazienti con HF-PEF abbinati con il metodo del propensity matching e selezionate su un totale di oltre 16.200 pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 40%, di cui circa 3.700 in terapia con ACE inibitori o ARB e circa 12.500 no.

Lo Swedish Heart Failure Registry contiene dati relativi a circa 64.000 pazienti svedesi con scompenso cardiaco, secondo Lund altamente rappresentativi della popolazione che i medici incontrano nella pratica clinica, in quanto il registro copre quasi tutti gli ospedali del Paese.

A titolo di confronto, nello studio CHARM-Preserved che ha valutato l’effetto dell’ARB  candesartan sulla mortalità cardiovascolare e i ricoveri dovuti allo scompenso l’hazard ratio aggiustato era risultato pari a 0,86 (P = 0,051), nello studio PEP-CHF che ha valutato l’effetto dell’ACE inibitore perindopril sulla mortalità e i ricoveri dovuti allo scompenso l’hazard ratio è stato di 0,92 (P = 0,545), mentre nell’I-PRESERVE, che ha testato un altro ARB, irbesartan, l’hazard ratio di mortalità o ricovero per problemi cardiovascolari è risultato uguale a 0,95 (P = 0,60).

Il discussant Barry M Massie, della University of California di San Francisco, che era uno degli autori principali dello studio I-PRESERVE ha difeso i tre studi randomizzati e criticato l'analisi di coorte svedese, puntando il dito in primo luogo contro la definizione di scompenso utilizzata dagli autori scandinavi (LVEF ≥ 40%), giudicandola troppo permissiva. “Penso che pochi riterrebbero normale una frazione di eiezione del 40% in pazienti con uno scompenso cronico” ha detto Massie. “In genere, nei trial fatti finora il cutoff era del 45% o 50% e personalmente considero validi questi valori per definire relativamente preservata una frazione di eiezione”.

In un’intervista, Lund ha riconosciuto che l’analisi dal suo gruppo ha, ovviamente, il limite di essere solo osservazionale, ma anche detto che ci sono aspetti di tre trial che dovrebbero essere ulteriormente approfonditi, perché in tutti si è vista una tendenza alla riduzione dei ricoveri dovuto allo scompenso. Inoltre, secondo l’autore, i pazienti inclusi in questi studi erano altamente selezionati – con poche comorbidità, più giovani di quelli del registro svedese, con una funzionalità renale normale e in buono stato funzionale –, e quindi non del tutto rappresentativi della popolazione reale, al contrario di quelli inclusi nello Swedish Heart Failure Registry. Il ricercatore ha anche sollevato il dubbio che quei trial fossero sottodimensionati.

Massie ha riconosciuto che il PEP-CHF lo era, in parte per via di un basso tasso complessivo di eventi e della percentuale significativa di pazienti che hanno abbandonato lo studio, ma si è detto anche fermamente convinto che non sia così nel caso dell’I-PRESERVE.

Per quanto riguarda il prossimo futuro, Massie ha spiegato che c’è grande attesa per l’esito dello studio TOPCAT (Treatment of Preserved-Cardiac-Function Heart Failure), che è finito, ma non ancora completamente analizzato. Il trial, finanziato dal National Heart, Lung, and Blood Institute, ha coinvolto 3.200 pazienti con insufficienza cardiaca, una LVEF ≥ 45% e almeno uno dei seguenti indicatori di aumento del rischio: un ricovero dovuto allo scompenso negli ultimi 12 mesi, un livello di BNP > 100 pg/ml o uno di NT-pro-BNP > 360 pg/ml.

I partecipanti sono stati trattati con l’antagonista dell'aldosterone spironolattone oppure placebo e seguiti in media per 3,25 anni, valutando poi l’incidenza della mortalità cardiovascolare, dell’arresto cardiaco abortito e dei ricoveri dovuti allo scompenso.

"Tutti i pazienti hanno completato il follow-up e ci aspettiamo di conoscere i risultati dello studio verso la fine dell’anno" ha detto il discussant, augurandosi che dal trial emerga un trattamento efficace per questa popolazione di pazienti.

Lund LH. RAS antagonists in HFPEF—Renin-angiotensin system antagonists are associated with reduced mortality in heart failure with preserved ejection fraction. A prospective propensity score-matched cohort study. Heart Failure Congress 2012; May 21, 2012 Belgrade, Serbia.