Scompenso cardiaco, dapaglaflozin riduce ospedalizzazioni e decessi anche nei non diabetici. #ESC19

È uno di quei trial che possono realmente cambiare la pratica clinica. Stiamo parlando dello studio di fase 3 DAPA-HF, presentato all'ESC durante le Hot Session, che ha mostrato come l'inibitore di SGLT2 dapagliflozin, in aggiunta allo standard di cura, abbia ridotto sia l'incidenza di morte per causa cardiovascolare sia il peggioramento dello scompenso cardiaco in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta.

È uno di quei trial che possono realmente cambiare la pratica clinica. Stiamo parlando dello studio di fase 3 DAPA-HF, presentato all’ESC durante le Hot Session, che ha mostrato come l’inibitore di SGLT2 dapagliflozin, in aggiunta allo standard di cura, abbia ridotto sia l’incidenza di morte per causa cardiovascolare sia il peggioramento dello scompenso cardiaco in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta.

La notizia particolarmente interessante è che l’effetto si è manifestato sia in pazienti con diabete sia in pazienti non diabetici. Lo sperimentatore principale dello studio, John McMurray, dell'Università di Glasgow, ha dichiarato: "La scoperta più importante di tutte è il beneficio nei pazienti senza diabete. Questo farmaco va considerato un trattamento per l'insufficienza cardiaca e non solo un farmaco per il diabete".

“La prognosi dello scompenso rimane non soddisfacente; basti pensare che la mortalità a un anno di una popolazione paragonabile con quella inserita nello studio è pari al 10%, che diventa il 30% in caso di un episodio di ospedalizzazione” ha commentato Michele Senni, Direttore del dipartimento cardiovascolare dell’Unità Complessa di Cardiologia I, all’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo.

Lo studio DAPA-HF
DAPA-HF è il primo studio clinico sugli esiti dello scompenso cardiaco nel quale si è utilizzato un inibitore di SGLT2, dapagliflozin, in pazienti con ridotta frazione di eiezione (HFrEF), con e senza diabete di tipo 2 (DMT2). Dapagliflozin è attualmente approvato, da solo o in associazione, per il controllo glicemico in pazienti adulti affetti da DMT2.

Il razionale del trial si basa su due diversi dati di fatto. Il primo è che gli inibitori di SGLT2 prevengono lo sviluppo dello scompenso cardiaco nei pazienti con DTM2, il secondo che i benefici del trattamento con questi farmaci possono essere indipendenti dal controllo glicemico.

L’obiettivo degli sperimentatori era valutare se dapagliflozin 10 mg/die, associato alla terapia standard, possa essere utilizzato per trattare (e non solo per prevenire) lo scompenso in pazienti con scompenso cardiaco con HFrEF e se sia efficace non solo nei pazienti diabetici, ma anche in quelli non diabetici.

DAPA-HF è uno studio randomizzato e controllato con placebo che ha coinvolto 4.744 pazienti con diagnosi di scompenso cardiaco di classe NYHA (New York Heart Association) II o superiore antecedente di almeno 2 mesi, con una frazione di eiezione ventricolare documentata ≤ 40% negli ultimi 12 mesi, in terapia ottimale per lo scompenso e con livelli di pro peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) ≥ 600 pg/ml (≥ 400 pg/ml, in caso di ricovero per scompenso cardiaco nei 12 mesi antecedenti). I partecipanti sono stati divisi in due gruppi e assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con dapagliflozin 10 mg una volta al giorno oppure un placebo, in aggiunta allo standard di cura.

L’età al momento dell’arruolamento era di 66 anni nel gruppo di trattamento attivo e 67 nel gruppo placebo, lo scompenso cardiaco in circa i due terzi dei casi di classe II, la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) pari al 31%; nel 42% dei casi i pazienti erano diabetici al momento dell’arruolamento (45% se si considerano i casi di diabete diagnosticati contestualmente all’arruolamento stesso).

Tra i criteri di esclusione figuravano un EGFR < 30 ml/min/1,73 m2 o un rapido declino della funzione renale, una pressione sistolica < 95 mmHg o la presenza di diabete mellito di tipo 1.

La terapia standard, a meno di controindicazioni o di problemi di tollerabilità, comprendeva di norma un trattamento a scelta tra ACE-inibitori/sartani/sacubitril+valsartan, un beta-bloccante e un inibitore del recettore dell’aldosterone. I diuretici, somministrati nel 93% circa dei pazienti, sono stati titolati in funzione dei sintomi e dei segni clinici.
“Dapagliflozin o il placebo sono stati somministrati in aggiunta alla terapia di base, terapia peraltro molto ben fatta. Ben il 73% dei pazienti assumeva l’antialdosteronico, livello più alto mai raggiunto in un trial” ha commentato Senni.

I risultati
L’analisi dei dati ha evidenziato che dapagliflozin, in aggiunta allo standard di cura, ha ridotto in modo significativo, del 26% (HR 0,74; P < 0,0001), il rischio di andare incontro a uno degli eventi inseriti nell’endpoint primario (rappresentato dalla combinazione dei decessi per cause cardiovascolari e dei casi di peggioramento dello scompenso cardiaco, definito come un ricovero ospedaliero non previsto o la necessità di una visita urgente con somministrazione di terapia endovenosa) rispetto al placebo.

I dati hanno mostrato un beneficio del trattamento anche per ognuno dei singoli componenti dell’endpoint combinato, con una riduzione significativa, pari al 30% (P < 0,00003), del rischio di peggioramento dello scompenso cardiaco e una riduzione del 18% (P < 0,029) del rischio di decesso per cause cardiovascolari.
Inoltre, l’effetto di dapagliflozin sull’endpoint primario si è dimostrato coerente in tutti i sottogruppi chiave esaminati.

“Si è osservata anche una riduzione della mortalità cardiovascolare del 18% e della mortalità totale del 17% (7,9 pazienti con evento contro 9,5 per 100 pazienti-anno). Numeri importanti, che dimostrano come questo farmaco sia significativamente efficace anche da subito, perché le curve di mortalità divergono fin dall’inizio”, ha commentato Senni.

“In tutti i 14 sottogruppi di pazienti definiti dal protocollo si possono osservare di norma benefici consistenti, in particolare sia nel sottogruppo dei pazienti diabetici, con un HR di 0,75,  sia in quello dei non diabetici, con un HR di 0,73”, ha dichiarato Murray nella presentazione dei risultati.

“Questo farmaco non solo si è dimostrato efficace nei pazienti diabetici, ma ha funzionato nello stesso modo anche nei non diabetici. Bisogna pertanto considerarlo un farmaco cardiovascolare ed è sicuramente un medicinale che deve entrare nella farmacopea del cardiologo, e che dovremo utilizzare in futuro”, gli ha fatto eco Senni.

L’11% dei partecipanti era in terapia con sacubitril/valsartan. “Dapaglifozin si è dimostrato efficace anche in questa tipologia di pazienti, sebbene non abbiamo una certezza assoluta, in quanto i numeri non lo consentono; in generale, si può osservare che non c’è una differenza di azione e dapagliflozin si va probabilmente a sommare a un farmaco ottimo come sacubitril/valsartan, che ha dato grandi risultati; penso che questo sia un tassello ulteriore che si aggiunge alla terapia e che pian piano ci sta portando a un miglioramento significativo della prognosi dei pazienti” ha sottolineato l’esperto italiano.

I risultati hanno mostrato anche un significativo miglioramento degli outcome riportati dai pazienti, misurati attraverso il punteggio totale dei sintomi del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), con un aumento di 6,1 punti per dapagliflozin contro 3,3 punti per il placebo, dove un aumento del punteggio indica un miglioramento (P < 0,001).

“In base al risultato del KCCQ, standard utilizzato per valutare il miglioramento clinico, si è osservato un miglioramento significativo dei sintomi con dapagliflozin e questo miglioramento non ha soltanto valore statistico: ormai si sa che, per essere veramente significativo, il miglioramento deve essere di almeno 5 punti rispetto al basale e questo risultato è stato raggiunto nel braccio trattato con l’inibitore di SGLT2, il che si tradurrà in un miglioramento della qualità della vita per i pazienti” ha rimarcato Senni.

Sul fronte della sicurezza, lo studio DAPA-HF ha confermato il profilo già noto di dapagliflozin. La percentuale di pazienti con ipovolemia e eventi renali avversi, solitamente motivi di preoccupazione nel trattamento dello scompenso cardiaco, è risultata paragonabile nel bracco trattato col farmaco e in quello trattato col placebo (rispettivamente 7,5% contro 6,8% e 6,5% contro 7,2%). Gli episodi di ipoglicemia maggiore sono stati rari in entrambi i bracci di trattamento (0,2% contro 0,2%).

"Gli eventi avversi raramente hanno richiesto l'interruzione del trattamento e nel gruppo trattato con dapagliflozin non c'è stato un eccesso notevole di eventi avversi gravi" ha osservato McMurray.

In conclusione
"Lo studio dimostra che dapagliflozin riduce la mortalità e le ospedalizzazioni, e in più migliora la qualità della vita in pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione ridotta, diabetici e non. Le implicazioni cliniche sono potenzialmente enormi: pochi farmaci raggiungono questi risultati nello scompenso cardiaco e dapagliflozin lo fa anche in aggiunta a un'eccellente terapia standard".

Senni ha chiosato: “Lo scompenso cardiaco comporta il decesso della metà dei pazienti entro 5 anni dalla diagnosi e resta la prima causa di ricovero dopo il parto naturale. I risultati dello studio DAPA-HF rappresentano una svolta epocale nel trattamento dei pazienti che soffrono di questa patologia, con e senza diabete di tipo 2: dapagliflozin diventa, infatti, il primo farmaco di questa nuova classe a dimostrarsi efficace nel migliorare la prognosi e la qualità di vita del paziente. Anche l’ottimo profilo di sicurezza conferma come questa molecola possa diventare lo standard di cura per i pazienti affetti da scompenso cardiaco con funzione sistolica ridotta. Inoltre, dapagliflozin è un farmaco “safe”, che non ha particolari effetti collaterali, facilmente utilizzabile e già utilizzato in clinica e questo faciliterà l’utilizzo nei pazienti con scompenso”.

Dapagliflozin è anche oggetto di analisi in pazienti affetti da scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata (HFpEF) negli studi clinici DELIVER e DETERMINE (HFrEF e HFpEF) attualmente in corso.

McMurray J. Dapaglifozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. Presented at: ESC 2019. September 1, 2019. Paris, France