Cardiologia

Scompenso cardiaco: ridotta da sacubitril/valsartan l'uricemia, predittore indipendente di outcome avversi

La concentrazione sierica di acido urico (SUA) risulta un predittore indipendente di outcome peggiori dopo aggiustamento multivariabile in pazienti con scompenso cardiaco con ridotta frazione d'eiezione (HFrEF). Rispetto a enalapril, sacubitril/valsartan ha ridotto la SUA e ha migliorato gli outcome indipendentemente dall'uricemia. ╚ quanto emerge da un'analisi del trial PARADIGM-HF, pubblicata online sull' "European Journal of Heart Failure".

La concentrazione sierica di acido urico (SUA) risulta un predittore indipendente di outcome peggiori dopo aggiustamento multivariabile in pazienti con scompenso cardiaco con ridotta frazione d’eiezione (HFrEF). Rispetto a enalapril, sacubitril/valsartan ha ridotto la SUA e ha migliorato gli outcome indipendentemente dall’uricemia. È quanto emerge da un’analisi del trial PARADIGM-HF, pubblicata online sull’ “European Journal of Heart Failure”.

Il ruolo fisiopatologico cardiovascolare della concentrazione sierica di acido urico
«L'acido urico (UA) è il prodotto finale del metabolismo delle purine e la SUA riflette l'equilibrio tra assunzione dietetica di purine, sintesi di UA da xantina ossidasi (insieme a superossido) ed escrezione di UA, principalmente dai reni ma anche attraverso il tratto gastrointestinale» ricordano gli autori, guidati da Ulrik M. Mogensen, del BHF Cardiovascular Research Centre dell’Università di Glasgow (UK). «Anche il trattamento diuretico è associato a un’alta SUA, probabilmente perché i diuretici danneggiano l'escrezione di UA».

«Oltre a riflettere potenzialmente lo stress ossidativo come conseguenza dell'attività della xantina ossidasi, l’UA può avere di per sé effetti dannosi come l'aumento dell'espressione di citochine e chemochine, indurre infiammazione, compromettere la funzione endoteliale e attivare il sistema renina-angiotensina» aggiungono gli autori.

Inoltre «l'iperuricemia è comune in molte forme di malattie cardiovascolari, incluso lo scompenso cardiaco (HF)» affermano. Infatti «nei pazienti con HF acuto e cronico, una SUA più elevata è associata ad outcome clinici peggiori».

Se la SUA rappresenti un predittore indipendente di outcome nell’HF è meno sicuro, ammettono Mogensen e colleghi, in quanto la funzione renale e l'uso di diuretici (e la dose del diuretico) sono stati variabilmente aggiustati negli studi precedenti. Di interesse, sottolineano, è anche l'effetto dei trattamenti per HF sulla concentrazione di UA e sono anche stati studiati agenti per ridurre l’UA come terapia potenziale per l'HF.

«Abbiamo quindi esaminato il valore predittivo della SUA nel confronto prospettico di un ARNI (inibitore della neprilisina [sacubitril] + bloccante del recettore dell’angiotensina-1 [valsartan]) con un ACE-inibitore (ACEI, enalapril) per determinare l'impatto sulla mortalità globale e sula morbilità nello studio PARADIGM-HF e determinato l'effetto di sacubitril/valsartan sulla SUA in pazienti con HFrEF».

(Si ricorda che lo studio PARADIGM-HF è stato un confronto randomizzato, in doppio cieco, tra sacubitril/valsartan e enalapril in pazienti con HFrEF, con il primo farmaco che ha dimostrato di apportare maggiori benefici).

La nuova analisi del PARADIGM-HF e i risultati
L'associazione tra SUA e l’outcome primario composito di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per HF, i suoi componenti e la mortalità per tutte le cause è stata esaminata utilizzando analisi di regressione di Cox su 8.213 pazienti utilizzando quintili (Q1-Q5) di SUA aggiustati per variabili prognostiche basali tra cui la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), la dose del diuretico e il frammento N-terminale del peptide natriuretico cerebrale (NT-BNP).

Il cambiamento della SUA dal basale per 12 mesi è stato anche valutato in ciascun gruppo di trattamento. I pazienti in Q5 (SUA =/> 8,6 mg/dL) rispetto a Q1 (< 5,4 mg/dL) erano più giovani (62,8 vs 64,2 anni), più spesso maschi (88,7% vs 63,1%), avevano una pressione arteriosa sistolica più bassa (119 vs 123 mmHg), un eGFR inferiore (57,4 vs 76,6 mL /min/1,73 m2) e facevano maggiore uso di diuretico.

Una SUA più elevata è risultata associata a un rischio più alto di outcome primario (con rapporti di rischio aggiustati): Q5 vs. Q1 = 1,28 [intervalli di confidenza al 95% (1,09-1,50), P = 0,003], morte cardiovascolare [1,44 (1,11-1,77), P = 0,001], ospedalizzazione per HF [1,37 (1,11-1,70), P = 0,004] e mortalità per tutte le cause [1,36 (1,13-1,64), P = 0,001].

Rispetto a enalapril, sacubitril/valsartan ha ridotto la SUA di 0,24 (0,17-0,32) mg/dL per 12 mesi (P < 0,0001) e ha migliorato gli outcome, indipendentemente dalla concentrazione di SUA.

Spiegazione meccanicistica: molte ipotesi, nessuna certezza
«La natura precisa del legame tra la SUA e la prognosi dell’HF è tuttora incerta» scrivono gli studiosi. «Una possibilità è che un'alta SUA sia un epifenomeno e solo un marker di ridotta escrezione a causa di insufficienza renale o di una dose diuretica più elevata».

«Tuttavia» proseguono «i nostri dati suggeriscono che potrebbero esserci ulteriori meccanismi potenziali in quanto la SUA è rimasta un predittore di outcome dopo aver corretto tali variabili. L'iperuricemia potrebbe anche riflettere un’aumentata attività della xantina ossidasi e questa, a sua volta, potrebbe provocare uno stress ossidativo che si ritiene possa giocare un ruolo dannoso nell'HF».

«È stato anche suggerito che la lo stesso UA abbia effetti diretti che possono essere dannosi nell'HF. Per esempio l’UA può avere attività proinfiammatorie e proliferative e causare disfunzione endoteliale. Allo stesso modo, potrebbe essere dannoso nei reni» aggiungono Mogensen e colleghi.

Ciò che più conta: le innegabili evidenze cliniche di miglioramento
«Se (e di quanto) questa riduzione della SUA abbia contribuito alla riduzione della morbilità e della mortalità osservate in PARADIGM-HF è sconosciuta, dati i molti altri meccanismi d'azione benefici di sacubitril/valsartan» ribadiscono gli autori. «Tuttavia, la possibilità che la riduzione della SUA possa effettivamente avere un valore nell’HF non può essere escluso sulla base di questi risultati».

In particolare il meccanismo dell'effetto di sacubitril/valsartan sulla SUA è sconosciuto» specificano. «Mentre il losartan è noto per avere un'azione uricosurica, questo non è il caso per altri ARB, incluso valsartan» affermano. Invece l'inibizione della neprilisina può forse determinare un piccolo aumento dell'escrezione urinaria di UA.

«Rimane la questione se la SUA sia un marker piuttosto che un mediatore di esiti e le nostre scoperte di un'associazione tra la SUA e gli outcome non riflettano necessariamente un nesso di causa ed effetto» concludono.

Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Mogensen UM, Køber l, Jhund PS, et al. Sacubitril/valsartan reduces serum uric acid concentration, an independent predictor of adverse outcomes in PARADIGM-HF. Eur J Heart Fail, 017 Nov 30. [Epub ahead of print]
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