Scompenso senza AF, rivaroxaban a basse dosi non migliora gli esiti. #ESC2018

In pazienti con insufficienza cardiaca cronica e senza fibrillazione atriale (AF), rivaroxaban a basso dosaggio non è riuscito a migliorare gli outcome in pazienti con insufficienza cardiaca peggiorata, frazione di eiezione ridotta e coronaropatia di base che erano in ritmo sinusale. Questo, in sintesi, quanto emerso dal trial COMMANDER HF, i cui risultati sono stati presentati all'ESC 2018 di Monaco e contestualmente pubblicati sul "New England Journal of Medicine".

In pazienti con insufficienza cardiaca cronica e senza fibrillazione atriale (AF), rivaroxaban a basso dosaggio non è riuscito a migliorare gli outcome in pazienti con insufficienza cardiaca peggiorata, frazione di eiezione ridotta e coronaropatia di base che erano in ritmo sinusale. Questo, in sintesi, quanto emerso dal trial COMMANDER HF, i cui risultati sono stati presentati all’ESC 2018 di Monaco e contestualmente pubblicati sul “New England Journal of Medicine”.

Nessun beneficio al di fuori delle indicazioni stabilite
Nel corso di un follow-up mediano di 21.1 mesi, il composito di morte per tutte le cause, infarto miocardico (IM) o ictus si è verificato nel 25,0% dei pazienti trattati con 2,5 mg di rivaroxaban due volte al giorno e nel 26,2% di quelli trattati con placebo (HR: 0,94; 95% CI:0,84-1,05), ha riferito Faiez Zannad, del Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (Francia).

Il trattamento, che si è dimostrato sicuro, non ha ridotto nemmeno il rischio di un outcome composito secondario chiave di morte CV o di riospedalizzazione per scompenso cardiaco (37,2% vs 36,9%; HR 0,99; 95%CI: 0,91-1,09).

Mary Norine Walsh, del St. Vincent Heart Center di Indianapolis, portavoce dell'American College of Cardiology, non si è detta sorpresa dai risultati. Anni fa, ha ricordato, era pratica comune usare il warfarin a basso dosaggio in pazienti con ventricolo sinistro ingrandito e basse frazioni di eiezione, ma gli studi successivi non hanno dimostrato un beneficio nei pazienti anticoagulati che non avevano fibrillazione o flutter atriale o un'altra indicazione per l'anticoagulazione.

I ricercatori erano interessati a riesaminare il problema, ha aggiunto Walsh, perché i nuovi anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K (NOAC), incluso rivaroxaban, hanno meccanismi di azione e profili di sicurezza diversi rispetto al warfarin.

COMMANDER HF «sta dimostrando ancora una volta che l'anticoagulazione delle persone su base solo empirica al di fuori delle attuali indicazioni non ha effetto sui risultati» ha detto Walsh. «Tutti sanno che alcuni di questi pazienti finiscono con avere complicazioni tromboemboliche in futuro, quindi il trattamento empirico sembra una buona idea, ma penso che si abbia ancora bisogno di una migliore valutazione del rischio».

Il razionale dello studio e i risultati in dettaglio
«Sebbene si sia avuto successo nel ridurre la mortalità di tre volte in pazienti con insufficienza cardiaca cronica e frazione di eiezione ridotta negli ultimi 20 anni, numerosi tentativi di ‘spostare l'ago’ in pazienti ospedalizzati con peggioramento dell'insufficienza cardiaca non hanno avuto successo» ha sottolineato Zannad. Rimane pertanto una necessità clinica insoddisfatta.

Poiché l'insufficienza cardiaca è una malattia protrombotica, ha spiegato Zannad, l'anticoagulazione potrebbe essere utile. Il warfarin non ha avuto successo in questo contesto, ma i NOAC sono più sicuri e inibiscono i percorsi correlati alla trombina coinvolti nella disfunzione endoteliale, nell'infiammazione e nella trombosi, tutti fattori che hanno un ruolo nella progressione dello scompenso cardiaco.

E c'è qualche evidenza che rivaroxaban alla dose utilizzata in COMMANDER HF, quando usato in combinazione con antipiastrinici, potrebbe migliorare i risultati nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Le analisi di sottogruppi degli studi ATLAS ACS 2-TIMI 51 e COMPASS hanno suggerito che i pazienti con, rispettivamente, ACS e malattia vascolare aterosclerotica stabile, e che avevano una storia di insufficienza cardiaca derivavano almeno tanto - se non maggiore - beneficio dal rivaroxaban a basse dosi come altri.

Ciò ha fornito il razionale per il trial COMMANDER HF, ha detto Zannad. Lo studio, condotto in 628 siti in 32 Paesi, comprendeva 5.022 pazienti con insufficienza cardiaca cronica, un LVEF pari o inferiore al 40%, una CAD sottostante ed elevate concentrazioni plasmatiche di peptidi natriuretici, che non presentavano AF e che erano stati trattati per peggioramento di insufficienza cardiaca entro i 21 giorni precedenti.

I pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban a basso dosaggio o placebo in aggiunta alle cure standard. L'età media dei pazienti era di circa 66 anni, il 23% erano donne, l'82% era bianco e la maggior parte stava assumendo una terapia medica ottimale.

In tale contesto, rivaroxaban a basso dosaggio non ha migliorato gli esiti clinici, a parte una riduzione assoluta dell'1% nell'ictus (2,0% vs 3,0%; HR: 0,66; 95%CI 0,47-0,95).

Il principale risultato di sicurezza era un sanguinamento fatale o sanguinamento in uno spazio critico con il potenziale di causare invalidità permanente, che si è verificato nello 0,7% dei pazienti trattati con rivaroxaban e nello 0,9% di quelli trattati con placebo (HR 0,80; 95%CI 0,43 -1,49). Il sanguinamento maggiore ISTH, tuttavia, è stato maggiore nel braccio rivaroxaban (3,3% vs 2,0%; HR 1,68; 95% CI: 1,18-2,39).

Possibili interpretazioni degli outcome
«La ragione più probabile per il fallimento di rivaroxaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno nel migliorare gli esiti cardiovascolari nella sperimentazione attuale è che gli eventi mediati dalla trombina non sono il principale fattore di eventi correlati allo scompenso cardiaco in pazienti con recente ospedalizzazione per lo scompenso cardiaco» scrivono Zannad e colleghi nel loro articolo.

«Infatti», continuano «la riammissione in ospedale per insufficienza cardiaca è stato l'unico evento più frequente nel trial, ed è probabile che l'insufficienza cardiaca, piuttosto che la morte mediata da eventi aterotrombotici, abbia contribuito a una percentuale sostanziale di tutti i decessi».

Non è noto se una dose più alta di rivaroxaban avrebbe fornito risultati diversi, dicono.
Da parte sua, Zannad ha detto che non ci dovrebbero essere ulteriori studi di anticoagulazione in questa popolazione perché gli eventi di insufficienza cardiaca non sono influenzati da agenti antitrombotici.

Da parte sua, Marino Scherillo, Cardiologia Interventistica Ospedale S. Pio di Benevento, spiega le possibili ragioni per cui la stessa strategia “a tenaglia” con anticoagulanti e antiaggreganti abbia registrato successo nel trial COMPASS e non nel COMMANDER HF.

«Nel primo caso si agisce su un paziente stabile, a molta distanza da un evento acuto, nel secondo su un paziente da poco uscito da una fase di instabilità» ricorda Scherillo. «Quindi è probabile che affinché questa stessa strategia terapeutica agisca i fattori perturbanti che hanno innescato la malattia siano ormai spenti».

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Zannad F, Anker SD, Byra WM, et al. Rivaroxaban in patients with heart failure, sinus rhythm, and coronary disease. N Engl J Med, 2018 Aug 27 [Epub ahead of print].
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