Uno studio pubblicato online su Nature Medicine rivela che il colesterolo HDL, quando viene ossidato in uno specifico sito dell’apolipoproteina a1 (apoA1), diventa disfunzionale e assume un ruolo proinfiammatorio. Inoltre si è scoperto che questa apoA1 disfunzionale ammonta al 20% delle apoA1 riscontrate nelle arterie con aterosclerosi.

Dalla ricerca, effettuata da Ying Huang, del Dipartimento di Medicina cellulare e molecolare, alla Cleveland Clinic di Cleveland (Ohio), e colleghi emerge che l’apoA1, la proteina primaria che costituisce approssimativamente il 75% delle particelle HDL, è ossidata dalla mieloperossidasi (MPO) in Trp72, e tale ossidazione riduce le funzioni cardioprotettive delle HDL stesse.

«Nella parete arteriosa, all’interno della placca, le HDL vengono letteralmente spinte da parte» afferma il senior investigator Stanley Hazen, anch’egli della Cleveland Clinic. «Diventano così pesantemente ossidate che non sono perfino più particelle. E oltre il 97% della forma modificata dell’apoA1 non si trova più sulle HDL. Sebbene i parli di HDL disfunzionale, in effetti quest’ultima è completamente alterata, così fortemente modificata da non poter essere più considerata una particella HDL».

Hazen già nel 2004 aveva pubblicato uno studio che dimostrava come l’apoA1 fosse un target selettivo per l’ossidazione catalizzata dalla MPO e che quando ciò accadeva le HDL venivano inattivate o rese disfunzionali. In pratica, l’ossidazione da MPO preveniva il trasporto inverso di colesterolo e la capacità dell’HDL di svuotare di colesterolo le cellule schiumose macrofagiche. «Da allora» riprende Hazen «ci si è concentrati sulla mappatura relativa a dove e come avvenisse tale modificazione. In realtà abbiamo trovato oltre 50 varianti sito-specifiche. Abbiamo iniziato a svolgere studi su tutti i tipi di mutagenesi per cercare quale residuo fosse importante. Ciò ha permesso di focalizzarci sull’attuale sito, un triptofano critico per la funzione di trasporto del colesterolo svolta dall’apoA1».

«Ci è voluto molto tempo per identificarla» prosegue. «Anche se si tratta di un prodotto così abbondante nella placca aterosclerotica, nella circolazione si riscontra a livelli molto bassi. Riteniamo che tale complesso in realtà sia sempre creato nella parete arteriosa e poi ritorni indietro nel flusso sanguigno, ed è esattamente questa piccola quantità quella che stiamo rilevando».

Nello studio attuale, il gruppo coordinato da Hazen riferisce che l’apoA1 viene metabolizzata da MPO a livello di Trp72. Sperimentazioni in vivo e in vitro hanno dimostrato che quando MPO ossida apoA1 in Trp72, disabilita la capacità della proteina di interagire con la molecola trasportatrice ABCA1 (ATP-binding cassette A1), che rappresenta la principale via di carico del colesterolo sulla particella apoA1 per formare così una particella HDL. Il complesso ossidato Trp72-apoA1 si trova in condizioni di quantità molto scarse in circolazione, ma rappresenta circa il 20% dell’apoA1 nella placca aterosclerotica. Quando hanno valutato il complesso ossidato Trp72-apoA1, i ricercatori hanno scoperto che esso esercita un effetto proinfiammatorio sulle cellule endoteliali, evidenziato da un aumento delle proteine di adesione e dai biomarcatori proinfiammatori. Come è noto, invece, le HDL “sane” (così come l’apoA1) svolgono effetti antinfiammatori.

In un'analisi condotta su 627 soggetti che si erano presentati alla clinica cardiologica, gli studiosi hanno verificato che un aumento dei livelli plasmatici del complesso ossidato Trp72-apoA1 risultava associato a un aumentato rischio cardiovascolare insieme ai maggiori fattori di rischio esistenti e reperibili dai test laboratoristici. Si ipotizza che l'intero processo possa essere il risultato di un ciclo “feed-forward”, per cui l’apoA1 potrebbe essere rimasta bloccata nella parete arteriosa colpita da aterosclerosi, venire modificata da MPO, e a sua volta generare la forma proinfiammatoria, un “HDL disfunzionale”. Questo ciclo, pertanto, aggraverebbe l'intero processo di sviluppo della malattia aterosclerotica.

Entro la fine dell’anno dovrebbe essere reso disponibile da Cleveland Heart Lab un test per il complesso ossidato Trp72-apoA1. Ciò che rende interessante tale test, afferma Hazen, è che non soltanto rileva un marcatore, ma anche una molecola coinvolta nel processo patologico. Se l’apoA1 ossidata può essere misurata e infine ridotta, c'è la speranza che così facendo si potrebbe ridurre il rischio di malattie cardiovascolari.

L'attenzione della ricerca cardiovascolare sull'innalzamento dei livelli della colesterolemia-HDL per prevenire gli eventi clinici negli ultimi anni ha subito duri colpi deludenti, con numerosi studi di alta qualità che dimostrano che mentre è possibile aumentare i livelli di colesterolo-HDL con diversi agenti, ciò in ogni caso non si traduce in un beneficio clinico. Una delle ipotesi formulate per spiegare tali risultati deludenti - tra cui quelli conseguiti dalla niacina a rilascio prolungato nei trial AIM - HIGH e HPS-2/THRIVE e da due inibitori della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (Cept), dalcetrapib e torcetrapib - è stata quella che, nonostante il conseguito aumento dei livelli di colesterolo HDL, quest’ultima particella è disfunzionale.

A.Z.

Huang Y, Didonato JA, Levison BS, et al. An abundant dysfunctional apolipoprotein A1 in human atheroma. Nat Med, 2014 Jan 26. [Epub ahead of print]
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