Secondo lo studio MANAGE dabigatran potrebbe ridurre il danno miocardico dopo chirurgia non cardiaca

Nuovi risultati dello studio MANAGE - presentati a Orlando (USA) durante le 'Scientific Sessions 2018' dell'American College of Cardiology (ACC.18) - suggeriscono che dabigatran può essere utile in pazienti con danno miocardico dopo chirurgia non cardiaca (MINS), un'entità identificata misurando il livello sierico di troponina e che comporta un alto rischio di eventi futuri.

Nuovi risultati dello studio MANAGE – presentati a Orlando (USA) durante le ‘Scientific Sessions 2018’ dell’American College of Cardiology (ACC.18) - suggeriscono che dabigatran può essere utile in pazienti con danno miocardico dopo chirurgia non cardiaca (MINS), un'entità identificata misurando il livello sierico di troponina e che comporta un alto rischio di eventi futuri.

Secondo P.J. Devereaux, del Population Health Research Institute di Hamilton (Canada), l’assunzione di dabigatran 110 mg due volte al giorno ha ridotto, rispetto al placebo, il rischio di un outcome composito di complicazioni arteriose e venose maggiori nel corso di un follow-up medio di 16 mesi (11% vs 15%; HR [hazard ratio]: 0,72; 95% CI 0,55-0,93.

Questo beneficio si è avuto senza un aumento del rischio combinato di sanguinamento pericoloso per la vita, maggiore e di organo critico (3% vs 4%; HR: 0,92; IC 95% 0,55-1,53), anche se i pazienti trattati con dabigatran hanno fatto registrare maggiori rischi di sanguinamento gastrointestinale (GI) minore e inferiore, ha riportato Devereaux all’ACC.18.

Riconoscendo alcuni limiti dello studio – tra cui un alto tasso di interruzione del trattamento, la necessità di ridurre l'arruolamento target a causa del lento reclutamento e una modifica degli endpoint del trial dopo l'inizio dello studio - Devereux ha affermato di sperare che questi dati aiutino i clinici a una maggiore misurazione della troponina in fase perioperatoria, permettendo loro di trattare effettivamente questi pazienti che hanno esiti scarsi.

I MINS - che includono l’infarto miocardico (IM) clinico e gli aumenti ischemici isolati della troponina che si verificano nei primi 30 giorni dopo un intervento chirurgico - è una condizione descritta in un tempo relativamente recente associata a maggiori rischi di eventi cardiovascolari e morte. Non esistono trattamenti codificati.

L’anticoagulazione orale si è dimostrata efficace nei pazienti non chirurgici con rischi trombotici elevati, in ambito perioperatorio, dabigatran ha dimostrato di prevenire il tromboembolismo venoso (TEV).

Il disegno dello trial, le sue modificazioni in itinere e i risultati
Il trial MANAGE era progettato per testare la sicurezza e l'efficacia di dabigatran in pazienti di età pari o superiore a 45 anni con MINS. I ricercatori hanno arruolato pazienti che erano stati sottoposti a chirurgia non cardiaca e si trovavano entro 35 giorni dallo sviluppo di MINS e li ha randomizzati a dabigatran o al placebo corrispondente.

I pazienti che non stavano già assumendo un inibitore della pompa protonica sono stati randomizzati a omeprazolo 20 mg al giorno o placebo corrispondente.
Il processo è stato inizialmente disegnato per includere 3.200 pazienti ma poiché il reclutamento è stato più lento del previsto e il finanziamento del trial è stato diminuito, la dimensione del campione è stata ridotta a 1.750 pazienti.

Inoltre, i risultati del trial COMPASS e il desiderio di migliorare il potere statistico ha portato a un ampliamento del risultato primario di efficacia includendo l'amputazione e la trombosi venosa profonda (TVP) sintomatica prossimale. L'outcome finale composito comprendeva mortalità vascolare e IM non fatale, ictus non emorragico, trombosi arteriosa periferica, amputazione e TEV sintomatica.

Dei 1.754 pazienti alla fine arruolati nel trial, il 20% ha incontrato i criteri MINS per IM e il resto a causa dell'elevazione ischemica della troponina. Il tempo mediano dalla diagnosi MINS alla randomizzazione è stato di 5 giorni. La maggior parte dei pazienti (91%) non ha avuto sintomi ischemici. L'uso della terapia medica a parte il farmaco in studio era simile in entrambi i bracci del trial.

Le ragioni dell’alto tasso di interruzioni
La maggior parte delle interruzioni del farmaco nel trial erano dovute alla richiesta del paziente e Devereux ha spiegato che le pubblicazioni di studi che suggeriscono che dabigatran determini un maggior rischio di IM rispetto ad altri anticoagulanti e la convinzione da parte dei medici che il farmaco potesse essere pericoloso in pazienti con elevazioni subcliniche della troponina hanno svolto un ruolo importante in tali decisioni.

Inoltre, ha aggiunto, i rischi associati a MINS non erano diffusamente considerati. Proprio l’alto numero di interruzioni è stato oggetto di molte perplessità in corso di discussione. Devereux ha però difeso i risultati dello studio, affermando che ci si aspetta che un alto tasso di interruzioni aggiunga "rumore" e oscuri gli effetti del trattamento.

Nonostante ciò, ha aggiunto, «noi ancora abbiamo visto un effetto che suggerisce, in effetti, che forse l'effetto del farmaco sia maggiore», ha detto, sottolineando come anche un'analisi esplorativa per protocollo, che ha eliminato i pazienti 7 giorni dopo la sospensione del farmaco, ha indicato un beneficio derivante dal trattamento con dabigatran.

A.Z.

Devereux PJ. The effect of dabigatran in patients suffering myocardial injury after noncardiac surgery. Presented at: ACC 2018. March 11, 2018. Orlando, FL.