Selatogrel, inibitore P2Y12 in fase 2: autoiniezione sottocutanea nel sospetto di attacco cardiaco in corso

Cardio

Il nuovo inibitore P2Y12 reversibile selatogrel, somministrato per iniezione sottocutanea, č sicuro e provoca una rapida risposta correlata alla dose quando somministrato in pazienti con infarto miocardico (IM) acuto, secondo i risultati di uno studio di fase 2, pubblicati sul "Journal of American College of Cardiology".

Il nuovo inibitore P2Y12 reversibile selatogrel, somministrato per iniezione sottocutanea, è sicuro e provoca una rapida risposta correlata alla dose quando somministrato in pazienti con infarto miocardico (IM) acuto, secondo i risultati di uno studio di fase 2, pubblicati sul “Journal of American College of Cardiology”.

Il tempo è essenziale per i pazienti con IM acuto, ma le opzioni farmaceutiche primarie per ridurre la reattività delle piastrine sono orali, tra cui le tienopiridine clopidogrel e prasugrel (irreversibili) e il ticagrelor (reversibile) che hanno bisogno di tempo per entrare in funzione.

Cangrelor per via endovenosa ha azione veloce, reversibile, ma richiede un’infusione continua e viene in genere utilizzato solo durante l’intervento coronarico percutaneo (PCI) in pazienti che non hanno assunto - o non possono assumere - inibitori orali P2Y12 o una terapia ponte alla chirurgia.

Un'opzione sottocutanea, iniettabile, in questo caso spesso seguita da un boost di ticagrelor, potrebbe abbreviare il periodo tra l'insorgenza dei sintomi e l'inibizione delle piastrine, fatto che ha dimostrato di migliorare la riperfusione coronarica prima del PCI e di ridurre il rischio di eventi ricorrenti nel tempo.

«Selatogrel  sarà sviluppato come farmaco di autosomministrazione sottocutanea da parte del paziente» spiega il senior author Marco Valgimigli, del Cardiocentro Ticino di Lugano e dell’Università di Berna (Svizzera). «Nessun farmaco o opzione di trattamento è attualmente disponibile in questo spazio, quindi, se concesso,  selatogrel  avrà un'unica indicazione unica».

Naturalmente, questo tipo di modello di somministrazione del paziente dovrà affrontare sfide, vale a dire, educare i pazienti su come e quando effettuare l’iniezione e informare i fornitori di cure su quali pazienti sono i migliori candidati per le prescrizioni di selatogrel,  ma Valgimigli afferma che ulteriori ricerche dovrebbero aiutare a questo proposito.

«In particolare, l'istruzione dovrebbe essere interpretata in entrambe le direzioni» spiega. Per gli operatori sanitari «il primo passo sarebbe quello di informare il paziente su questa possibile nuova opzione di trattamento ed essere in grado di identificare i pazienti che comprendono il valore e i possibili rischi del trattamento in modo da ottenere da loro il pieno impegno da loro. Il coinvolgimento di medici di medicina generale o di cardiologi di riferimento sarà probabilmente fondamentale».

Il farmaco è un analogo della 2-fenilpirimidina-4-carbossamide potente e altamente selettivo, che può legarsi reversibilmente con antagonisti del recettore P2Y12. Ricerche precedenti in adulti sani hanno mostrato un effetto antipiastrinico rapido e robusto. Dato che inibisce direttamente P2Y12, Valgimigli sostiene che «non dovrebbe soffrire di resistenza o scarsa reattività» come è stato osservato con clopidogrel.

Due dosi in studio, maggiore costanza di effetto con la superiore
Per lo studio, Peter Sinnaeve, dell’Ospedale Universitario dl Lovanio (Belgio), Valgimigli e colleghi hanno arruolato 47 pazienti (età mediana: 69 anni) con IM acuto (62% STEMI) da sei centri in Belgio, Svizzera e Israele tra luglio e novembre 2018. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere una dose di selatogrel da 8 mg (n = 24) o 16 mg (n = 23) seguita da ticagrelor (n = 43) o clopidogrel (n ) o clopidogrel (n = 1).

Utilizzando le misurazioni VerifyNow  disponibili in 45 pazienti a 30 minuti dopo l'iniezione di selatogrel,  il 91% e il 96% dei pazienti che hanno ricevuto le dosi dai 8 mg (P = 0,142) e 16 mg (P = 0,009), hanno risposto rispettivamente al farmaco (endpoint primario; definito come PRU < 100).

Questi tassi di risposta non variano a seconda di presentazione, età o genere. Risposte simili sono state osservate a 15 minuti (75% e 91%), 30 minuti (88% e 91%) e 60 minuti (75% e 96%) nella coorte completa di 47 pazienti (P = 0,006).

La metà del gruppo da 8 mg e il 35% del gruppo da 16 mg hanno riportato almeno un evento avverso emergente dal trattamento, di cui la tachicardia ventricolare era la più comune ma essendo grave solo in due pazienti. Una lieve dispnea ritenuta correlata all'iniezione è stata segnalata anche in un paziente che ha ricevuto la dose di 16 mg.

Dati questi risultati, Valgimigli sostiene che la dose da 16-mg di selatogrel sarà utilizzata in studi di fase 3. «Il piano è quello di sviluppare selatogrel  come farmaco per essere auto-somministrato da pazienti che sospettano di essere affetti da un attacco cardiaco in corso» spiega.

«I pazienti che hanno già avuto un attacco di cuore in precedenza e rimangono ad alto rischio di recidive saranno il target. Se l'uso del farmaco potrà essere offerto anche a sottoinsiemi di pazienti a minor rischio di infarto dovrà essere visto in attesa dei risultati dello studio di approvazione fondamentale, che sarà chiamato SOS AMI».

Sfide cliniche da affrontare individuate in un editoriale
In un editoriale di accompagnamento, Johanne Silvain, dell’Hôpital Pitié-Salpêtrière di Parigi, e colleghi scrivono che l'uso di una dose di carico di ticagrelor nella maggior parte dei pazienti «rende difficile cogliere l'effetto farmacodinamico attribuito allo stesso  selatogrel  stesso».

«Tuttavia» proseguono «una forte inibizione delle piastrine mediata da P2Y12 potrebbe essere notata già a 15 minuti dopo l'iniezione della dose di 16 mg di selatogrel, con dati sulla farmacocinetica che mostrano che la concentrazione di plasma di selatogrel  raggiunge il picco di 30 minuti con la dose da 16 mg e a 60 minuti per la dose da 8 mg».

Gli editorialisti scrivono che l'imminente sperimentazione di fase 3 porta con sé molte sfide cliniche, tra cui: «Come si educa il paziente giusto per essere in grado che si somministri il farmaco al momento giusto per evitare la diagnosi differenziale? Qual è il rischio di sanguinamento associato all'autosomministrazione di selatogrel  in pazienti già trattati con un farmaco antipiastrinico senza una diagnosi confermata di IM  acuto? Sarà sufficiente la specificità farmacologica del  selatogrel, azione rapida e breve effetto nel tempo, a fornire un beneficio clinico netto a tutti i pazienti coronarici sospetti di un IM acuto ricorrente?»

Ricerche precedenti hanno dimostrato il beneficio di un'inibizione rapida e forte delle piastrine tra i pazienti STEMI, mentre rimane poco chiara in una popolazione di pazienti con NSTEMI, aggiungono gli editorialisti. «Per ora sappiamo solo che questa nuova classe di inibitori P2Y12 ha le potenzialità di far risparmiare tempo in termini di inibizione precoce delle piastrine».

Riferimenti bibliografici:
Sinnaeve P, Fahrni G, Schelfaut D, et al. Subcutaneous Selatogrel Inhibits Platelet Aggregation in Patients With Acute Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 2020;75(20):2588‐2597. doi:10.1016/j.jacc.2020.03.059
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Silvain J, Zeitouni M, Kerneis M. Selatogrel for Acute Myocardial Infarction: The Promise and Challenges of Self-Medication. J Am Coll Cardiol. 2020;75(20):2598‐2601. doi:10.1016/j.jacc.2020.03.054
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