Sindrome coronarica acuta e antagonisti P2Y12: senza PCI il test genetico CYP2C19 non serve

Lo stato di metabolizzatore CYP2C19 (lento, intermedio, rapido) non risulta associato con un outcome composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus in pazienti con sindrome coronarica acuta gestiti medicalmente mediante trattamento con clopidogrel o prasugrel. Questa evidenza, frutto di uno studio pubblicato sul Journal of the American College of Cardiology, non supporta l'impiego routinario di test genetici CYP2C19 in questa popolazione di pazienti, specie se non previsto un intervento coronarico percutaneo (PCI).

Lo stato di metabolizzatore CYP2C19 (lento, intermedio, rapido) non risulta associato con un outcome composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus in pazienti con sindrome coronarica acuta gestiti medicalmente mediante trattamento con clopidogrel o prasugrel. Questa evidenza, frutto di uno studio pubblicato sul Journal of the American College of Cardiology, non supporta l’impiego routinario di test genetici CYP2C19 in questa popolazione di pazienti, specie se non previsto un intervento coronarico percutaneo (PCI).

«La duplice terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico (ASA) e un inibitore del recettore P2Y12 è una pietra angolare del trattamento delle sindromi coronariche acute (ACS). In particolare, clopidogrel e prasugrel sono profarmaci inibitori del recettore P2Y12 che richiedono la conversione in metaboliti attivi attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP)» ricordano gli autori, guidati da Jacob A. Doll, della Divisione di Cardiologia della Duke University School of Medicine di Durham.

Metabolizzatori lenti trattati con clopidogrel: ciò che oggi risulta assodato
«Alcuni alleli del citocromo CYP2C19 sono associati con una funzione enzimatica ridotta e una diminuita conversione di clopidogrel a metabolita attivo. I pazienti portatori di questi alleli di ridotta funzione (metabolizzatori lenti [RM]) mostrano una maggiore reattività piastrinica quando trattati con clopidogrel, rispetto ai pazienti senza alleli a ridotta funzionalità (metabolizzatori rapidi [EM])» proseguono gli autori.

«I pazienti RM trattati con clopidogrel sembrano avere un rischio maggiore di eventi ischemici dopo intervento coronarico percutaneo (PCI). Tuttavia, la relazione tra stato di metabolizzatore e gli outcomes ischemici è meno chiara in altre popolazioni di pazienti, soprattutto quelle gestite i farmacologicamente per ACS» sottolineano Doll e colleghi. «Se tale associazione non esiste, potrebbe essere più evidente tra i pazienti trattati con PCI, potenzialmente a causa di un aumentato rischio di trombosi dello stent».

Al contrario, il genotipo CYP2C19 non sembra essere associato con la reattività piastrinica o gli outcome clinici nei pazienti trattati con prasugrel, probabilmente perché la conversione a metabolita attivo è più efficiente e meno dipendente dalla variazione genetica familiare CYP. «Pertanto» osservano gli autori «l'identificazione di una ridotta funzione degli alleli CYP2C19 potrebbe guidare la selezione o la dose della terapia con inibitori del recettore P2Y12 dopo ACS, offrendo la possibilità di ridurre gli eventi cardiovascolari ricorrenti».

L’introduzione del “boxed warning” da parte dell’FDA nel 2010
Nel 2010, la Food and Drug Administration (FDA) ha aggiunto un "boxed warning" per le informazioni sulla prescrizione di clopidogrel che indica un ruolo per i test genetici per i pazienti che assumono clopidogrel, con la considerazione di "altri farmaci antipiastrinici o strategie di dosaggio alternativi" per i metabolizzatori lenti.

«Nonostante questo, l'effetto dei polimorfismi CYP2C19 sugli outcome clinici rimane poco chiara, soprattutto tra i pazienti con ACS che sono gestiti farmacologicamente senza rivascolarizzazione» commentano Doll e colleghi. «Abbiamo quindi effettuato una grande sottostudio genetico all'interno del trial TRILOGY ACS (Targeted Platelet Inhibition to Clarify the Optimal Strategy to Medically Manage Acute Coronary Syndromes), uno studio randomizzato, evento-guidato confrontando prasugrel con clopidogrel in pazienti con angina instabile (UA) o infarto senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) che inizialmente erano gestito medicalmente senza rivascolarizzazione».

Non era emersa alcuna differenza significativa nei risultati clinici tra i gruppi di trattamento nello studio globale TRILOGY ACS, anche se la terapia con prasugrel è apparsa associata con una minore reattività piastrinica rispetto a clopidogrel. In questo studio, gli autori hanno cercato di determinare se lo stato di metabolizzatore CYP2C19 fosse stato associato agli outcomes clinici e alla reattività piastrinica tra i pazienti trattati con prasugrel o clopidogrel.

Effettuato un sottostudio del trial TRILOGY ACS per dirimere la questione
«Abbiamo classificato i pazienti come metabolizzatori estesi (EM) o ridotti (RM) sulla base del genotipo CYP2C19 e abbiamo valutato gli outcomes ischemici e la reattività piastrinica» spiegano gli autori. «Su 9.326 pazienti arruolati tra il 2008 e il 2011, 5.736 sono stati inclusi nella coorte genetica e, per 2.236 di questi ultimi, si aveva la disponibilità dei dati di test della funzione piastrinica».

Non è risultata alcuna associazione tra stato di metabolizzatore CYP2C19 (EM vs RM) e l'endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio (MI) o ictus (hazard ratio [HR]: 0,86). I soggetti EM e RM mostravano tassi simili di endpoint primario se trattati con prasugrel (HR: 0,82) o clopidogrel (HR: 0.91; p per l'interazione = 0,495).
Dopo rettifica per variabili cliniche e di trattamento, i pazienti EM hanno evidenziato un minore rischio di infarto miocardico rispetto ai pazienti RM (HR: 0,80), ma i rischi di altri outcomes sono risultati simili. I pazienti RM hanno evidenziato una media significativamente più alta di unità di reazione P2Y12 rispetto ai soggetti EM quando trattati con clopidogrel (39,93), ma non con prasugrel (3,87).

Un caso differente: la trombosi dello stent in caso di intervento coronarico percutaneo
«I nostri risultati non sono in accordo con alcuni studi sulle varianti funzionali CYP2C19 e i relativi outcomes» ammettono i ricercatori. È il caso per esempio di un sottostudio del TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction) o della coorte genetica del trial PLATO ((Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes).

Va sottolineato che lo studio PLATO ha consentito l'arruolamento di pazienti ACS anche con prevista sola terapia medica, al contrario di TRITON-TIMI 38, in cui tutti i partecipanti sono stati sottoposti a PCI. «I risultati contrastanti dei vari studi potrebbero essere spiegati con l'amplificazione dell’attività piastrinica nei pazienti con ACS sottoposti a PCI e l'impatto della reattività piastrinica P2Y12-mediata nel determinare il rischio di trombosi dello stent e di successivi eventi ischemici».

In effetti, tra i pazienti trattati con clopidogrel, la trombosi dello stent è stata significativamente più probabile nello studio TRITON-TIMI 38 per portatori di un allele di funzione ridotta (2,6% vs 0,8%; p = 0,02), e il trial PLATO ha mostrato un simile tendenza tra i pazienti clopidogrel e PCI-trattati (2,3% vs. 1,5%). «Quindi» affermano Doll e colleghi «le differenze di status di metabolizzatore CYP2C19 possono essere più importanti per i pazienti trattati con PCI».

«Il nostro studio ha confermato le osservazioni precedenti circa il rapporto tra stato di metabolizzatore CYP2C19 con la reattività piastrinica. I pazienti trattati con clopidogrel hanno coè effettivamente dimostrato una maggiore reattività piastrinica durante il trattamento nel caso dei pazienti carrier di un allele con ridotta funzione una ridotta funzione allele» ammettono gli autori.

«Tuttavia» concludono «questo non corrisponde a un tasso maggiore di eventi». E se è vero che molteplici studi clinici in corso stanno testando strategie di uso selettivo di prasugrel o ticagrelor per pazienti con fenotipo RM che si presentano con un infarto miocardico o devono essere sottoposti a PCI «i nostri risultati non supportano l'uso di test genetici CYP2C19 per la selezione della terapia con inibitori del recettore P2Y12 dopo ACS per i pazienti non programmati per l’esecuzione di un PCI».

Doll JA, Neely ML, Roe Mt, et al. Impact of CYP2C19 Metabolizer Status on Patients With ACS Treated With Prasugrel Versus Clopidogrel. J Am Coll Cardiol, 2016;67(8):936-47.
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