Sindrome di Marfan, irbesartan rallenta la progressione della dilatazione aortica

Secondo i dati dello studio AIMS, presentato al recente Congresso della SocietÓ Europea di Cardiologia (ESC 2018) a Monaco di Baviera, irbesartan a dosi standard Ŕ collegato a una significativa diminuzione del tasso di dilatazione aortica nei pazienti con sindrome di Marfan.

Secondo i dati dello studio AIMS, presentato al recente Congresso della Società Europea di Cardiologia (ESC 2018) a Monaco di Baviera, irbesartan a dosi standard è collegato a una significativa diminuzione del tasso di dilatazione aortica nei pazienti con sindrome di Marfan.

Le principali caratteristiche della patologia
La sindrome di Marfan – è stato ricordato - è una patologia autosomica dominante che colpisce il tessuto connettivo e si caratterizza per un’anomala produzione della proteina fibrillina1 causata da una mutazione del gene FBN1 situato nel cromosoma 15.

Le manifestazioni della sindrome di Marfan interessano gli organi che contengono tessuto connettivo come il sistema scheletrico, gli occhi, i polmoni, il cuore e i vasi sanguigni. L'interessamento dell’apparato cardiovascolare comprende alterazioni talora molto gravi: la comparsa di una dissecazione dell'aorta non è rara.

Mentre un paziente diagnosticato sarà seguito durante tutta l'evoluzione della malattia e quindi monitorato con ecocardiogramma per le sue eventuali modifiche delle misure aortiche (e, nel caso, operato prima che si arrivi alla dissecazione), le persone che non ricevono una diagnosi rischiano di essere colpite improvvisamente dalla patologia aortica con conseguenze spesso drammatiche.

Il trial AIMS

1) Obiettivo e metodi
Nel trial AIMS, un gruppo di ricercatori guidato da Michael Mullen, dell'Ospedale St. Bartholomew di Londra, hanno assegnato in modo randomizzato pazienti di età compresa tra 6 e 40 anni con sindrome di Marfan in 22 centri del Regno Unito a irbesartan o placebo. L’intenzione degli autori era quella di reclutare 490 pazienti, ma hanno raggiunto solo la quota di 192 soggetti.

Dopo un periodo iniziale di run-in durante il quale tutti i pazienti hanno ricevuto irbesartan alla dose di 75 mg, in 104 pazienti si è proceduto a una titolazione della dose fino al target di 300 mg per quelli di peso superiore a 50 kg e di 150 mg per i pazienti di peso inferiore a 50 kg oppure si è somministrato un placebo. Il trattamento con beta-bloccanti non era obbligatorio, ma è stato incoraggiato in quanto si tratta di un trattamento standard, ha specificato Mullen nella sua presentazione all’ESC.

I pazienti sono stati seguiti per un massimo di 5 anni e sottoposti annualmente a ecocardiografia, per la cui esecuzione è stato utilizzato un laboratorio centralizzato. L'endpoint primario era il cambiamento annuo nel diametro della radice aortica e gli endpoint secondari includevano variazioni annuali relative allo z score (punteggio standardizzato), eventi clinici e necessità di chirurgia, inclusa la dissecazione aortica.

Al basale, vi era una ragionevole distribuzione tra i vari gruppi di età, con circa la metà dei pazienti di età inferiore ai 18 anni e un buon equilibrio tra pazienti maschi e femmine. Il 57% stava anche assumendo beta-bloccanti.

La popolazione complessiva dello studio era normotesa e il diametro della radice aortica era simile per i gruppi placebo (35,3 mm) e irbesartan (34,8 mm). Il punteggio z aortico era approssimativamente 3 in entrambi i gruppi, «a significare che, rispetto ad altri studi, questi pazienti erano abbastanza precoci nella patogenesi della loro malattia» ha spiegato Mullen.

2) I risultati-chiave
Il tasso di dilatazione aortica è risultato più lento nei pazienti che assumevano irbesartan rispetto al placebo, con una variazione media annua del diametro della radice aortica di 0,53 mm nel gruppo in trattamento rispetto a 0,74 mm nel gruppo placebo (differenza: -0,22 mm; 95% CI, da -0,41 a -0,02).

Differenze significative nella variazione del diametro della radice aortica erano evidenti a 1 anno e sono continuate fino a 5 anni, ha riferito Mullen.

3) Dati positivi in termini di sicurezza e tollerabilità
In termini di sicurezza, irbesartan è risultato ben tollerato, con soli quattro pazienti nei gruppi placebo e irbesartan che non hanno tollerato il farmaco. Non si è registrata inoltre alcuna differenza nella frequenza di eventi avversi tra i gruppi.

Quattro pazienti in entrambi i gruppi sono stati sottoposti a chirurgia cardiaca, ma lo studio non è stato ancora sufficientemente potenziato per rilevare le differenze statisticamente significative nei risultati clinici, sostiene Mullen. Nessun decesso, comunque, si è verificato durante lo studio.

Lo z score aortico, che ha regolato il diametro aortico per l'area della superficie corporea dei pazienti e in particolare per qualsiasi cambiamento della superficie corporea, è apparso essere abbastanza stabile nel gruppo irbesartan (tasso di variazione annuo: 0,05; IC 95%, da -0,2 a 0,11) se confrontato con il gruppo placebo (tasso di variazione annuo: 0,15, IC 95%, 0,08-0,22). La differenza di -0,1 (IC 95%, da -0,19 a -0,01) era statisticamente significativa, ha sottolineato Mullen.

4) Mantenuto l’effetto antipertensivo
I ricercatori hanno anche valutato l'effetto del trattamento sulla pressione arteriosa (PA), poiché irbesartan è un trattamento antipertensivo ben noto, ha affermato. I risultati hanno mostrato una riduzione significativa della PA sistolica nei pazienti che assumevano irbesartan rispetto a placebo (-0,42 mm Hg vs 1,27; differenza media: -1,69 mm Hg), che è stata mantenuta a 5 anni.

Non vi era invece alcuna differenza nell'effetto del trattamento di irbesartan in pazienti che assumevano beta-bloccanti rispetto a quelli che non li assumevano, suggerendo che non vi era interazione o sinergia tra i due farmaci.

Anche il tasso annuo di variazione del diametro aortico tra i gruppi di studio non era significativamente diverso se analizzato secondo lo z score aortico. Inoltre, non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa in base all'età del paziente, anche se la dimensione dell'effetto sembrava essere numericamente maggiore nei pazienti più giovani.

Tuttavia, Mullen ha fatto notare che lo studio era significativamente sottodimensionato per analizzare i sottogruppi e ha suggerito di interpretare i risultati con cautela.

Le implicazioni cliniche dello studio
I risultati di questo studio, secondo Mullen, suggeriscono che irbesartan può avere potenziali benefici per i pazienti con sindrome di Marfan.

«L'attuale strategia di trattamento si fonda sul beta-blocco, basato su piccoli studi condotti molti anni fa, e sul monitoraggio delle dimensioni aortiche con interventi chirurgici tempestivi. Tuttavia, alcuni pazienti sperimenteranno ancora la dissecazione Sindrome di Marfan, irbesartan raprima della presentazione o prima di raggiungere le soglie che impongono l'intervento chirurgico» ha aggiunto Mullen.

«Tradotto nella pratica clinica» ha quindi concluso «il trattamento a lungo termine con irbesartan può avere un impatto positivo sugli esiti clinici nei pazienti con sindrome di Marfan».

G.O.

Riferimento:
Mullen M. Hot Line Session 5. Presented at: European Society of Cardiology Congress; Aug. 25-29, 2018; Munich.