Statine, effetti antiaterosclerotici anche dalla riduzione dell'apolipoproteina CIII (e quindi dei trigliceridi)

Una meta-analisi recentemente apparsa online sul "Journal of Clinical Lipidology" suggerisce che il trattamento con statine riduce significativamente i livelli di apolipoproteina CIII (Apo CIII) nel plasma. Dato che l'Apo CIII è notoriamente coinvolta nella riduzione della trigliceridemia (effetto noto anche degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi) si può evincere che questo effetto delle statine possa contribuire al loro effetto antiaterosclerotico.

Una meta-analisi recentemente apparsa online sul “Journal of Clinical Lipidology” suggerisce che il trattamento con statine riduce significativamente i livelli di apolipoproteina CIII (Apo CIII) nel plasma. Dato che l'Apo CIII è notoriamente coinvolta nella riduzione della trigliceridemia (effetto noto anche degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi) si può evincere che questo effetto delle statine possa contribuire al loro effetto antiaterosclerotico.

«Le statine sono farmaci ben consolidati nel ridurre il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) e hanno efficacia comprovata nel ridurre la morbilità e la mortalità per malattia cardiovascolare (CVD)» premettono gli autori, un gruppo internazionale di esperti coordinati da Željko Reiner, del dipartimento di Medicina Interna dell’Ospedale Centrale dell’Università di Zagabria (Croazia).

«Le statine» ricordano «riducono anche i livelli dei trigliceridi (TG) e aumentano moderatamente i livelli del colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C). Oltre ai lipidi plasmatici e alle lipoproteine, le statine esercitano anche numerosi effetti pleiotropici rilevanti per la riduzione del rischio di CVD».

La funzione dell’Apo CIII e il ruolo predittivo di malattia cardiovascolare
«L'Apo CIII, descritta quasi mezzo secolo fa, è cruciale nella regolazione del metabolismo dei TG poiché inibisce l'attività della lipoprotein lipasi e della lipasi epatica e l'assorbimento epatico delle lipoproteine ricche di TG» aggiungono gli autori. «Livelli elevati di Apo CIII sono quindi associati a livelli elevati di TG che sono considerati un possibile fattore di rischio per CVD» spiegano.

Inoltre, precisano Reiner e colleghi, «elevati livelli plasmatici di TG e bassi livelli di HDL-C non sono solo predittori di malattia aterosclerotica macrovascolare e di eventi CVD, ma sono anche fattori di rischio per la malattia microvascolare nel diabete mellito di tipo 2 (T2DM)». A causa di questi effetti, livelli elevati di Apo CIII sono considerati come marcatori/predittori di rischio di CVD.

«Ci sono però ancora alcune domande aperte riguardanti l'effetto del trattamento con statine sui livelli di Apo CIII» rilevano gli autori. «Inoltre, i risultati di alcuni trial che hanno valutato questa relazione sono contraddittori. Pertanto, abbiamo eseguito una meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati con placebo (RCT) allo scopo di valutare l'effetto delle statine sulle concentrazioni di Apo CIII».

Meta-analisi di 6 studi controllati randomizzati per un totale di 802 soggetti
Sono stati analizzati - nelle banche dati PubMed-Medline, SCOPUS, Web of Science e Google Scholar (fino al 31 luglio 2017) - RCT che hanno indagato l'impatto del trattamento con statine sull'abbassamento del colesterolo e che includevano la misurazione della apolipoproteina.

In particolare sono stati inclusi studi originali se rispondevano ai seguenti criteri: 1) RCT con disegno a gruppi paralleli o cross-over; 2) RCT che avevano studiato l'impatto delle statine rispetto al placebo sulle concentrazioni circolanti di Apo CIII; 3) RCT che presentavano sufficienti informazioni sulle concentrazioni di Apo CIII al basale e al termine dello studio sia nei gruppi intervento sia in quelli controllo o forniscono i valori netti di variazione.

«Complessivamente» riportano gli autori «sono stati trovati 58 articoli dopo la ricerca multi-database. Dopo lo screening di titoli e abstract, 16 articoli sono stati valutati in full text». Di questi – spiegano - 10 articoli sono stati esclusi a causa della mancanza dei valori delle concentrazioni totali di Apo CIII nel siero/plasma (n = 5), report di dati duplicati (n = 4) e non controllati con placebo (n = 1), lasciando 6 articoli idonei con 10 bracci di trattamento per la meta-analisi.

Per la sintesi quantitativa dei dati gli autori hanno utilizzato un modello a effetti casuali e un metodo generico di varianza inversa. L'analisi della sensibilità è stata condotta utilizzando il metodo “leave-one-out” (basato sull’esclusione di una singola osservazione per volta durante l’analisi di un set di dati, NdR). È stata inoltre eseguita una meta-regressione a effetti casuali ponderati per valutare l'impatto di potenziali fattori confondenti sulle concentrazioni di Apo CIII.

La meta-analisi dei dati dei 6 RCT (10 bracci con statine) su 802 soggetti ha mostrato che la terapia con statine diminuiva significativamente le concentrazioni circolanti di Apo CIII (differenza media ponderata [WMD]: -2,71; 95% CI: -3,74, -1,68; p < 0,001; I2: 73,83%). La dimensione dell'effetto era robusta nell'analisi di sensitività "leave-one-out" e non guidata da nessun singolo studio.

Le analisi per sottogruppi hanno mostrato una riduzione delle concentrazioni di Apo CIII da atorvastatina (WMD: -4,74; IC 95%: -3,74, -1,68; p = 0,002; I2: 84,02%), rosuvastatina (WMD: -2,68; IC 95%: -4,52, -0,84; p = 0,004; I2: 0%) e lovastatina (WMD: -1,64; IC 95%: -2,22, -1,07; p <0,001; I2: 0%).

Il rapporto con la sindrome metabolica e il diabete mellito di tipo 2
«La dislipidemia aterogenica si verifica spesso in pazienti con sindrome metabolica e/o diabete mellito di tipo 2 (T2DM)» commentano gli autori. «L'Apo CIII è contenuta in particelle ricche di TG come le lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e le particelle remnants ricche di TG ma anche in alcune particelle LDL che sono ricche di TG. Pertanto, in pazienti con TG elevati, specialmente in quelli con sindrome metabolica e/o TDM2, anche i livelli di Apo CIII sono elevati».

Questo – proseguono - può essere attribuito all'aumentata produzione di Apo CIII in soggetti con obesità e ipertrigliceridemia che potrebbe essere correlata al effetto dell'insulino-resistenza sull'aumento dell'espressione di Apo CIII. «Il ruolo di Apo CIII è stato anche implicato nell'aterogenesi attraverso l’attivazione diretta di meccanismi proinfiammatori e aterogeni nelle cellule endoteliali della parete arteriosa e dei monociti» aggiungono.

Altre ipotesi relative alle VLDL e alle LDL ricche in TG
Il meccanismo delle statine coinvolto nell'effetto di riduzione dei TG non è stato finora completamente chiarito. Sono state formulate alcune ipotesi, come la riduzione del tasso di produzione delle VLDL. Inoltre è stato dimostrato che le statine riducono la secrezione epatica di mRNA apoB e di apoB, portando a una riduzione dei livelli plasmatici di VLDL apoB.

Ancora: la terapia con statine può migliorare la clearance plasmatica delle lipoproteine ricche di TG. «Questa maggiore clearance può spiegare l'effetto delle statine sui livelli di Apo CIII nel plasma, come mostrato in questa meta-analisi» osservano gli autori.

Ricapitolando «questa meta-analisi suggerisce che il trattamento con statine riduce significativamente i livelli di Apo CIII nel plasma e questo può, almeno in parte, spiegare perché, oltre all'effetto di riduzione dell'LDL-C, le statine hanno anche un effetto di riduzione dei TG» sostengono. Ulteriori ricerche dovrebbero affrontare l'effetto delle diverse statine sui livelli o sull’attività di Apo CIII al fine di identificare possibili differenze tra questi farmaci, concludono.

Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Sahebkar A, Simental-Mendía LE, Mikhailidis DP, et al. Effect of statin therapy on plasma apolipoprotein C-III concentrations: a Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Lipidol, 2018 Feb 03. doi:10.1016/j.jacl.2018.01.008. [Epub ahead of print]
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