Stenosi aortica, suggellato il ruolo della TAVI in alternativa alla chirurgia in pazienti a basso rischio. #ACC2019

Nuovi studi clinici randomizzati che hanno testato la sostituzione transcatetere della valvola aortica (TAVI) in pazienti a basso rischio, per i quali la chirurgia rappresenta lo standard, forniscono una forte evidenza che la TAVI ha guadagnato il posto che merita in questa popolazione di pazienti. I due studi, "PARTNER 3" e "Evolut TAVR in low risk patients", stati presentati a New Orleans durante le American College of Cardiology (ACC) 2019 Scientific Sessions, e il primo Ŕ stato pubblicato contemporaneamente sul "New England Journal of Medicine" (NEJM).

Nuovi studi clinici randomizzati che hanno testato la sostituzione transcatetere della valvola aortica (TAVI) in pazienti a basso rischio, per i quali la chirurgia rappresenta lo standard, forniscono una forte evidenza che la TAVI ha guadagnato il posto che merita in questa popolazione di pazienti. I due studi, “PARTNER 3” e “Evolut TAVR in low risk patients”, stati presentati a New Orleans durante le American College of Cardiology (ACC) 2019 Scientific Sessions, e il primo è stato pubblicato contemporaneamente sul “New England Journal of Medicine” (NEJM).

Mentre i disegni sperimentali avevano endpoint leggermente diversi, gli studi dimostrano che la TAVI è quanto meno equivalente a un intervento chirurgico nel trattamento di pazienti a basso rischio con stenosi aortica.

Nello studio Evolut Low-Risk, che ha testato le valvole autoespandibili CoreValve, Evolut R ed Evolut PRO (Medtronic) in una popolazione di pazienti a basso rischio, l'incidenza stimata di morte o di ictus invalidante a 24 mesi è stata simile nei bracci TAVI e chirurgia, soddisfacendo la definizione di non inferiorità statistica ma non di superiorità.

La sperimentazione PARTNER 3, tuttavia, ha superato le aspettative di non inferiorità; i ricercatori hanno riferito che il trattamento con la valvola cardiaca transcatetere Sapien 3 espandibile con palloncino (Edwards Lifesciences) era migliore rispetto a un intervento chirurgico per la prevenzione di morte, ictus e riospedalizzazione a 1 anno (endpoint primario).

Martin Leon, del New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center di New York, uno dei principali ricercatori del PARTNER 3, ha dichiarato di essere rimasto colpito dai risultati positivi. «Per i pazienti come quelli arruolati nello studio, è molto difficile sostenere che la TAVI non sia una terapia dominante e superiore» ha affermato.

«I pazienti e i medici di riferimento dovrebbero sentirsi responsabilizzati: piuttosto che basarsi sulla stratificazione del rischio chirurgico, il buon senso, la comprensione dell'anatomia e le condizioni cliniche ci consentiranno di sviluppare un processo decisionale condiviso in cui i pazienti possono scegliere tra TAVI e chirurgia indipendentemente del profilo di rischio» ha aggiunto.

Michael Reardon, dello Houston Methodist DeBakey Heart and Vascular Center, principale coautore dello studio Evolut Low-Risk TAVR, ha detto che ci sono chiare implicazioni cliniche per i pazienti, in particolare per quanto riguarda uno dei loro principali endpoint secondari, simile all'endpoint primario utilizzato nel trial PARTNER 3.

«Sono contento di vedere che questo endpoint composito mostra un effetto di classe per la TAVI in entrambi i trial» ha aggiunto Reardon, specificando che la TAVI dovrebbe essere la strategia preferita nell'intero spettro di rischio dei pazienti.

Rishi Puri, della Cleveland Clinic, che non è stato coinvolto negli studi, ha definito entrambi i trial «fenomenali», affermando che i pazienti sono quelli che stanno per trarne i maggiori vantaggi. «Questi risultati cambieranno per sempre la pratica e il modo in cui trattiamo la malattia valvolare aortica».

Lo studio PARTNER 3
PARTNER 3 comprendeva 1.000 pazienti con un rischio predetto di mortalità inferiore al 4% trattati in 71 centri. L'età media dei soggetti trattati era 73,4 anni e quasi il 70% dei pazienti erano uomini. L'endpoint primario composito di morte per qualsiasi causa, ictus e riospedalizzazione si è verificato nell'8,5% dei pazienti sottoposti a TAVI e nel 15,1% dei pazienti trattati con chirurgia (p <0,001 per non inferiorità; p = 0,001 per superiorità).

Il rischio di morte o di ictus invalidante era dell'1,0% nel braccio TAVI e del 2,9% nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico, una differenza statisticamente significativa (HR: 0,34; IC al 95% 012-0,,97). In un'analisi degli endpoint secondari, la fibrillazione atriale (AF) di nuova insorgenza era più bassa tra i pazienti trattati con TAVI, mentre non vi era alcuna differenza nella necessità di un nuovo pacemaker permanente con il dispositivo Sapien 3.

La durata della degenza ospedaliera era più breve tra i pazienti trattati con TAVI, mentre il sanguinamento era significativamente maggiore con la chirurgia. Leon ha detto che l'endpoint primario è stato personalizzato per una popolazione di pazienti a basso rischio perché volevano una soglia inferiore per eventi significativi.

Tuttavia, gli endpoint secondari parlano davvero della potenza della procedura meno invasiva, ha aggiunto. Per esempio, dal punto di vista dei pazienti, solo un terzo di questi trattati con TAVI è stato sottoposto ad anestesia generale e pochissimi sono stati portati all'unità di terapia intensiva dopo la procedura.

I pazienti con TAVI sono stati ricoverati in ospedale per periodi più brevi dopo la sostituzione della valvola e la maggior parte è stata dimessa a casa o all’autocura. «Nei primi 30 giorni, hanno quasi completato il recupero del normale stato funzionale» ha spiegato Leon. Tutto questo, «è molto potente dal punto di vista di una nuova terapia per i pazienti a basso rischio».

In termini di risultati ecocardiografici, la percentuale di pazienti con rigurgito aortico paravalvolare (leak) moderato o grave non differiva significativamente tra il gruppo TAVI e il braccio chirurgico, sebbene più pazienti nel braccio TAVI presentassero un lieve rigurgito aortico paravalvolare a 1 anno rispetto a quelli trattati chirurgicamente (29,4% vs 2,1%).

Sei pazienti in totale - cinque nel braccio TAVI e un paziente trattato chirurgicamente - avevano evidenze indicative di trombosi valvolare, tra le quali aumento dei gradienti della valvola e imaging che mostrava un movimento limitato dei foglietti valvolari.

Il trial “Evolut TAVR low risk”
Lo studio Medtronic Evolut TAVR Low Risk comprendeva 734 pazienti randomizzati a TAVI e 734 a intervento chirurgico. Come nel PARTNER 3, l'età media dei pazienti era di 74 anni e due terzi dei pazienti trattati erano uomini.

La maggior parte dei pazienti ha ricevuto le valvole Evolut R e PRO mentre solo il 3,6% è stato trattato con CoreValve. Da un punto di vista statistico, lo studio ha utilizzato un disegno bayesiano, con i ricercatori che hanno condotto un'analisi provvisoria prestabilita quando 850 pazienti avevano raggiunto 12 mesi di follow-up.

L'incidenza primaria di morte o di ictus disabilitante a 24 mesi - l'endpoint primario dello studio - era del 5,3% nel braccio TAVI e del 6,7% nel gruppo operatorio, soddisfacendo la definizione statistica di non inferiorità. Non c'era differenza nel rischio di morte a 24 mesi, che era del 4,5% sia nel braccio TAVI che nel braccio chirurgia, ma l'incidenza di ictus disabilitante a 2 anni era 1,1% con TAVI e 3,5% con chirurgia.

Commentando l’endpoint primario, Reardon ha detto che hanno scelto la morte o l'ictus invalidante perché sapevano che «avrebbero dovuto convincere molto» la comunità chirurgica. «Volevamo scegliere quello che ritenevamo l'endpoint più obiettivo in quello che era fondamentalmente un trial open-label in cui i pazienti sanno quale trattamento avranno».

In termini di endpoint secondari, l’AF di nuova insorgenza era significativamente più alta nel braccio chirurgico mentre l'incidenza di un nuovo impianto di pacemaker permanente era del 17,4% nel braccio TAVI e del 6,1% con la chirurgia, una differenza statisticamente significativa.

L'emodinamica della valvola aortica è migliorata in entrambi i gruppi, ma i gradienti medi della valvola aortica erano inferiori a 12 mesi nel braccio TAVI. Rigurgito aortico moderato o grave era presente nel 3,5% dei pazienti con TAVI a 30 giorni, ma in appena lo 0,5% dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico.

A 1 anno, anche i tassi di rigurgito aortico da moderato a severo erano più alti con il dispositivo Evolut che con la chirurgia. In termini di limitazioni, i ricercatori affermano che il follow-up completo di 24 mesi non è stato ancora raggiunto per l'intera coorte e solo il 22,3% dei pazienti è stato trattato con l'Evolut PRO di ultima generazione.

La questione della durabilità e dei risultati a lungo termine
I ricercatori del PARTNER 3 ammettono che i loro risultati non affrontano il problema del deterioramento della valvola strutturale a lungo termine e che entrambi i trial prevedono di seguire i pazienti per almeno un decennio. Inoltre, entrambi gli studi hanno sottostudi di angiografia TC seriale, che cercano di rilevare anomalie nella funzione dei foglietti valvolari.

Richard Whitlock, del McMaster General Hospital/Population Health Research Institute di Hamilton (Canada) - non coinvolto in nessuna dei due trial ma membro del team cardiaco TAVI del suo istituto - ha affermato che è necessario disporre di dati a lungo termine dato che il follow-up degli studi è stato relativamente breve.

Uno dei problemi principali, ha spiegato, è che la TAVI è già stata offerta a molti centri a pazienti a basso rischio e ci si può preoccupare che possono iniziare a rivolgersi a pazienti sempre più giovani nei quali non è stata studiata.

Nella pratica clinica, Whitlock ha specificato che il suo gruppo aderirà strettamente ai pazienti studiati in entrambi gli studi, ossia un paziente a basso rischio con circa 75 anni di età e oltre. Ha inoltre sottolineato che rimane fondamentale per i ricercatori di PARTNER 3 ed Evolut continuare a seguire questi pazienti per i prossimi 5-10 anni al fine di monitorare eventuali problemi di durata che potrebbero potenzialmente presentarsi con le valvole cardiache transcatetere.

Reardon ha affermato che il numero di valvole chirurgiche con una durata nota è basso. «Posso citare un certo numero di valvole chirurgiche introdotte dopo entrambe queste valvole transcatetere e sono usate quotidianamente dai chirurghi» ha detto.

Difficile il confronto tra le due sperimentazioni cliniche
I due trial variano così tanto da rendere difficili confronti diretti, ha detto Puri. Entrambi gli studi si proponevano di mostrare la stessa cosa, abbassando la soglia di rischio per la TAVI nel contesto di una grave stenosi aortica, ma lo hanno fatto in modi diversi. Hanno usato diversi endpoint, diversi disegni statistici e diverse valvole transcatetere.

E mentre le valvole Evolut non erano superiori alla chirurgia, Puri ha indicato risultati eccellenti nel braccio TAVI. Per esempio, il tasso di morte o ictus disabilitante era solo dello 0,8% a 30 giorni rispetto al 2,6% con la chirurgia: una «chiara vittoria per la TAVI». Anche la morte per qualsiasi causa a 30 giorni è risultata inferiore con la TAVI: 0,5% rispetto a 1,3% con la chirurgia. Come gli altri, Puri ha indicato il più alto tasso di impianto di pacemaker con Evolut come uno dei lati negativi.

Puri inoltre ha detto che la maggior parte dei medici ha trattato tutti i pazienti all'estremità inferiore dello spettro di rischio, soprattutto perché questi ultimi semplicemente non vogliono sottoporsi a intervento chirurgico. Ora, ha detto, possiamo dire a questi pazienti che «in buone mani, possono ottenere risultati buoni quanto ottimi risultati chirurgici».

Commentando gli studi durante la sessione conclusiva del trial, Eugene Braunwald, del Brigham and Women's Hospital di Boston, ha osservato che i risultati chirurgici in entrambi gli studi erano eccellenti. «La presentazione di entrambi gli studi rappresenta un momento storico» ha detto Braunwald «che è improbabile che i cardiologi dimenticheranno».

G.O.

Mack MJ, M.D., Leon MB, Thourani VH, et al. Transcatheter Aortic-Valve Replacement with a Balloon-Expandable Valve in Low-Risk Patients. 2019, Mar 16. doi: 10.1056/NEJMoa1814052. [Epub ahead of print]
leggi