Dopo i fallimenti di tre studi su altrettanti inibitori della colesteril-ester-transferasi (CETP), una nuova classe di ipolipemizzanti che agiscono innalzando il colesterolo HDL, quello “buono”, le speranze che anacetrapib, farmaco della stessa classe, potesse dare risultati positivi nella riduzione del rischio cardiovascolare non erano molte.

Invece, nello studio REVEAL presentato in anteprima al congresso della European Society of Cardiology, a Barcellona, e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine, questo farmaco (sviluppato da MSD) ha dato buona prova di sé, riducendo del 9% gli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti già sottoposti a un trattamento intensivo con atorvastatina.

In  molti casi, i pazienti con malattia vascolare aterosclerotica rimangono ad alto rischio di eventi cardiovascolari anche se sottoposti a un trattamento intensivo con statine. Anacetrapib è un potente inibitore della CEPT che ha già dimostrato di aumentare il colesterolo HDL e ridurre il colesterolo LDL, ma finora non si sapeva se questo si traducesse o meno in una riduzione degli eventi cardiovascolari.

Su questo fronte, i tre precedenti farmaci della stessa classe non avevano dato i risultati sperati: l'uso di torcetrapib (di Pfizer) era risultato addirittura associato a un aumento della mortalità a causa di un innalzamento dei valori pressori, che in una quota di pazienti era risultato di oltre 10 mmHg, mentre gli altri due farmaci, dalcetrapib (di Roche) e evacetrapib (di Lilly), non erano (apparentemente) risultati efficaci, forse per via della durata troppo breve e della potenza statistica inadeguata degli studi.

A questo proposito Louise Bowman, dell’Università di Oxford e co-autrice principale del trial, ha spiegato che "rispetto agli altri trial, lo studio REVEAL ha arruolato circa il doppio dei partecipanti condotti con la classe dei CETP-inibitori, ha raccolto informazioni su un numero doppio di eventi cardiovascolari e ha trattato i pazienti per il doppio del tempo. Gli effetti completi di anacetrapib si sono manifestati solo dopo il primo anno e un pattern simile si era osservato negli studi randomizzati sulle statine. Di conseguenza, i precedenti trial sugli inibitori della CETP potrebbero essere stati troppo brevi per poter far emergere qualsiasi beneficio di questa classe di ipolipemizzanti".

“I nostri pazienti erano soggetti con il colesterolo ben controllato, già sottoposti a un trattamento ipolipemizzante eccellente, ma che restavano comunque ad alto rischio cardiovascolare. La domanda a cui abbiamo cercato di rispondere con il nostro studio è: aggiungendo anacetrapib alla statina, si potrebbe ridurre ulteriormente questo rischio, e ridurlo in modo sicuro?” ha spiegato ai nostri microfoni l’autore principale del trial, Martin Landray, dell'Università di Oxford.

Nello studio REVEAL, Landray e gli altri ricercatori hanno valutato l'efficacia e la sicurezza dell'aggiunta di anacetrapib (in confronto al placebo) a dosi efficaci di atorvastatina in un campione di 30.449 uomini e donne di età non inferiore ai 50 anni, con una storia di malattie cardiovascolari, tra cui infarto del miocardio, malattia aterosclerotica cerebrovascolare, arteriopatia periferica e diabete con coronaropatia sintomatica. I partecipanti sono stati arruolati in oltre 400 ospedali di Regno Unito, USA, Canada, Cina, Germania, Italia e Scandinavia.

I partecipanti, tutti sottoposti anche a un trattamento intensivo con atorvastatina per garantire un buon controllo del colesterolo LDL (al basale il valore delle HDL era di 61 mg/dL) sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con anacetrapib (100 mg al giorno) o un placebo per una durata media di circa 4 anni, durante i quali i ricercatori hanno raccolto dati sugli eventi cardiovascolari, i decessi, i casi di tumore, i motivi di un eventuale ricovero in ospedale e una serie di altri outcome relativi alla salute rilevanti ai fini della sicurezza e all'efficacia del farmaco in studio.

L'outocome primario era il verificarsi di un evento coronarico importante, tra cui l'infarto, la rivascolarizzazione coronarica (impianto di stent coronarico o bypass) o il decesso causato da una coronaropatia.

Durante un follow-up mediamo di 4,1 anni, l’outcome primario si è verificato in un numero di pazienti significativamente inferiore nel gruppo trattato con anacetrapib rispetto al gruppo di controllo: 10,8% contro 11,8%. Pertanto, l’’aggiunta del CETP-inibitore alla statina si è associata a una riduzione proporzionale del 9% dell'incidenza dell'outcome primario rispetto al placebo (rapporto di rischio [RR], 0,91, IC al 95% 0,85-0,97; P = 0,004).

“Anche quando il colesterolo è già ben controllato con dosi intensive di statina, aggiungere anacetrapib riduce ulteriormente il rischio di decesso legato alla coronaropatia, infarto miocardico e rivascolarizzazione coronarica” ha commentato Landray.

Nel corso dello studio REVEAL, anacetrapib ha raddoppiato i livelli di colesterolo HDL, e, parallelamente, ha ridotto i livelli di colesterolo LDL portandoli da 61 mg/dL al basale a 38 mg/dL. Gli autori dello studio hanno detto che la riduzione degli eventi cardiovascolari è quella prevedibile sulla base della riduzione di LDL. Alzare i livelli di colesterolo HDL, probabilmente ha avuto poco impatto sui risultati, hanno aggiunto. 

Ma qual è la rilevanza di questo risultato per la pratica clinica? “La riduzione proporzionale del 9% che abbiamo osservato, altamente significativa, probabilmente si applica a un range maggiore di pazienti rispetto a quanto visto nel nostro studio, e in effetti l’effetto potrebbe essere ancora maggiore in persone che hanno il colesterolo non così ben controllato come il nostro campione e/o non tollerano le statine per qualche ragione. Perciò ritengo che questo risultato sia non solo statisticamente, ma anche clinicamente molto significativo” ha affermato il professore.

Nelle analisi secondarie, inoltre, l’inibitore della CETP ha mostrato di ridurre in modo significativo anche l’incidenza di un outcome combinato che comprendeva i decessi legati alla coronaropatia, l'infarto miocardico e i presunti ictus ischemici.

Invece, non si è trovato alcun effetto significativo del farmaco sul solo ictus ischemico, mentre l'aggiunta di anacetrapib alla terapia con statina si è associata a una riduzione del rischio di sviluppare il diabete.

Come atteso, l’aggiunta di anacetrapib alla statina ha portato anche a un miglioramento dei livelli di colesterolo. “Il valore basale dell’LDL era pari a circa 1,6 mmol/l e quello dell’HDL pari a 1,0 mm/l; quando lo studio è stato completato abbiamo registrato una riduzione dei livelli di LDL circa del 18% e un raddoppio di quelli dell’HDL” ha riferito l’autore.

Il CETP-inibitore è risultato ben tollerato e lo studio ha confermato che i livelli del farmaco nel grasso corporeo continuano ad aumentare durante il trattamento. Durante il trial, inoltre, non sono emerse problematiche importanti relative alla sicurezza e non si è registrato nessun aumento di decessi, dei tumori o di altri eventi medici gravi, ma si sono osservati un modesto aumento della pressione sanguigna e un lieve calo della funzionalità renale.

Se sarà approvato dalle agenzie internazionali del farmaco, quale potrà essere il posizionamento di anacetrapib nell’era delle statine generiche, e considerato che anche ezetimibe sta per perdere il brevetto e che sono comparsi sulla scena nuovi anti-colesterolo molto più potenti come gli inibitori della PCSK9? “Siamo già abituati con gli antipertensivi ad aver a disposizione tre o quattro tipi di farmaci. Le statine ed ezetimibe sono diventati i caposaldi del trattamento, ma ci sono pazienti che non li tollerano o in cui sono controindicati, magari perché fanno una politerapia, e che quindi necessitano di altri agenti” ha detto Landray.

Inoltre, ha aggiunto il professore, “ci sono pazienti in cui le statine o l’ezetimibe non bastano, e servono trattamenti aggiuntivi. Per tutti questi soggetti, avere a disposizione più classi di farmaci nella nostra ‘cassetta degli attrezzi’ è senz’altro una buona cosa”.

Ovviamente, anacetrapib potrà essere approvato solo se MSD deciderà di registralo. Ma questa è un'altra storia.

The HPS3/TIMI55–REVEAL Collaborative Group. Effects of Anacetrapib in Patients with Atherosclerotic Vascular Disease. New Engl J med. 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1706444
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