Ticagrelor aggiunto all'aspirina migliora la prognosi in pazienti diabetici con malattia coronarica, meglio se dopo lo stent #ESC19

In pazienti diabetici con malattia coronarica stabile, somministrato in aggiunta all'aspirina, ticagrelor riduce gli eventi ischemici rispetto alla sola aspirina. I risultati completi dello studio THEMIS sono stati presentati in una Hot Line Session al ESC Congress 2019 insieme al World Congress of Cardiology e pubblicati sul New England Journal of Medicine. Tuttavia, questo risultato è stato in parte controbilanciato da un aumento significativo del rischio di sanguinamenti maggiori (più che raddoppiato) e di emorragia intracranica. Un secondo lavoro presentato al congresso e pubblicato contestualmente su The Lancet, denominato THEMIS-PCI e relativo al sottogruppo di pazienti sottoposti in precedenza a un'angioplastica (PCI), soprattutto se con stent, condotto su oltre 11.000 pazienti, ha dato risultati più favorevoli.

 In pazienti diabetici con malattia coronarica stabile, ticagrelor, somministrato in aggiunta all’aspirina, riduce gli eventi ischemici rispetto alla sola aspirina. È quanto emerge dai risultati completi dello studio THEMIS, che sono stati presentati in una Hot Line Session al congresso 2019, tenutosi quest’anno congiuntamente al  World Congress of Cardiology, e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Lo studio ha coinvolto quasi 20.000 pazienti di età ≥ 50 anni con diabete di tipo 2 e malattia coronarica stabile in assenza di infarto miocardico e ictus all’anamnesi; il trattamento con ticagrelor più aspirina ha determinato una riduzione statisticamente significativa, pari al10%, dell’endpoint combinato, rappresentato dall’insieme degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (decessi per cause cardiovascolari, infarto o ictus) rispetto al trattamento con la sola aspirina (dall’8,5% di pazienti con eventi a 36 mesi nel gruppo aspirina più placebo al 7,7% nel gruppo con aspirina più ticagrelor). Tuttavia, questo risultato è stato in parte controbilanciato da un aumento significativo del rischio di sanguinamenti maggiori (più che raddoppiato) e di emorragia intracranica.

Un secondo lavoro presentato al congresso e pubblicato contestualmente su The Lancet, denominato THEMIS-PCI e relativo al sottogruppo di pazienti sottoposti in precedenza a un’angioplastica (PCI), soprattutto se con stent, condotto su oltre 11.000 pazienti, ha dato risultati più favorevoli. L’incidenza dell’endpoint primario è risultata ridotto del 15% nel braccio trattato con ticagrelor (a fronte di una riduzione del 10% nello studio THMIS), con un leggero aumento dei sanguinamenti maggiori, ma senza differenze signifcative nel rischio di sanguinamenti fatali o di emorragia intracranica.

I pazienti diabetici spesso sviluppano malattie coronariche e quelli con entrambe le condizioni sono ad alto rischio di infarto, ictus e ischemia acuta degli arti o amputazioni, in quanto la trombosi mediata da piastrine ha un ruolo preponderante negli eventi ischemici e il maggior rischio nei soggetti diabetici è dovuto in parte a una maggiore attivazione piastrinica. L'aspirina, generalmente utilizzata in questa popolazione di pazienti per ridurre tale rischio, non riesce a fornire una protezione antitrombotica pienamente efficace.

“Lo studio THEMIS ha coinvolto pazienti affetti da diabete che non avevano avuto un evento coronarico così importante da inserirli nella classe di pazienti già curati con enorme attenzione dal punto di vista farmacologico; sono però pazienti che hanno sia il diabete sia una malattia delle coronarie, indagata per molteplici motivi, come episodi non acuti, attacchi di angina o una coronarografia in vista di interventi chirurgici. Si tratta in generale di pazienti ad alto rischio coronarico, soprattutto quelli che nella loro storia hanno già fatto un’angioplastica, pur senza aver avuto un infarto. Ci si chiede perché questi pazienti non siano trattati con la migliore terapia antiaggregante, che previene gli eventi trombotici, cioè aspirina associata a ticagrelor”, - ha dichiarato Luigi Oltrona Visconti, Direttore della struttura complessa di Cardiologia presso l’IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia.

“Dal punto di vista della prevenzione degli eventi coronarici, sono pazienti che al momento sono trattati solo con aspirina. I pazienti sottoposti a stent hanno avuto la doppia aggregazione piastrinica ma, essendo pazienti stabili, solo per un periodo limitato” Ha aggiunto il professore.

Lo studio THEMIS
THEMIS è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e in doppio cieco, nel quale si è valutato se l'aggiunta dell’antiaggregante piastrinico ticagrelor all'aspirina sia in grado di ridurre il rischio di eventi trombotici in questa popolazione. Nel trial sono stati arruolati 19.220 pazienti presso 1315 centri di 42 paesi situati in Nord America, Sud America, Asia, Africa, Australia e Europa, tra il febbraio 2014 e e il maggio 2016.

I partecipanti dovevano avere almeno 50 anni, essere terapia farmacologica per il diabete di tipo 2 da almeno 6 mesi e avere una coronaropatia stabile (definita come una storia di angioplastica percutanea, innesto di bypass o stenosi angiografica del 50% o più in almeno un'arteria coronaria), mentre sono stati esclusi dall’arruolamentoesclusi i pazienti con infarto del miocardio o ictus all’anamnesi.

I partecipanti sono stati assegnati casualmente al trattamento con ticagrelor o un placebo, in entrambi i bracci in aggiunta all’aspirina.

L'endpoint primario di efficacia era costituito dalla combinazione dei decessi per cause cardiovascolari, infarti del miocardio e ictus, mentre erano endpoint secondari di efficacia, in sequenza, la mortalità cardiovascolare, l’infarto miocardico, l’ictus ischemico e la mortalità per qualsiasi causa. L’endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore secondo la classificazione TIMI. Efficacia e sicurezza sono stati valutati da un comitato accademico indipendente in cieco.

Inizialmente, la dose di ticagrelor utilizzata era pari a 90 mg due volte al giorno, poi ridotta a 60 mg due volte al giorno a partire dal maggio 2015, dopo che sono stati resi noti i risultati dello studio PEGASUS-TIMI.

Il follow-up mediano è stato di 39,9 mesi. L'incidenza dell’endpoint primario di efficacia è stata inferiore nel gruppo trattato con ticagrelor rispetto al gruppo placebo (7,7% contro 8,5%; hazard ratio [HR] 0,90; IC al 95% 0,81-0,99; P = 0,038), mentre quella dei sanguinamenti maggiori è risultata più elevata nel gruppo trattato con l’antiaggregante (2,2% contro 1%; HR 2,32; IC al 95% 1,82-2,94; P < 0,001).

"C'è stata una significativa riduzione nell’outcome primario composito di morte cardiovascolare, attacco cardiaco e ictus con ticagrelor contro placebo. Oltre all'infarto cardiaco e all'ictus, anche l'ischemia acuta degli arti e le amputazioni maggiori sono state ridotte con il ticagrelor. Il sanguinamento maggiore è risultato però significativamente aumentato", ha dichiarato il secondo autore dello studio, Deepak L. Bhatt, del Brigham and Women's Hospital e della Harvard Medical School di Boston, presentando i risultati al congresso.

"Nell'intera popolazione studiata in THEMIS, i vantaggi connessi alla riduzione degli eventi ischemici importanti è stata in parte controbilanciata dall'aumento dei sanguinamenti. Pertanto, rimane fondamentale identificare quali pazienti sono ad alto rischio ischemico, ma a basso rischio di emorragia; questi potrebbero beneficiare dell’associazione di ticagrelor e aspirina. In particolare, coloro che hanno precedentemente tollerato la doppia terapia antiaggregante senza complicazioni emorragiche sembrano essere i migliori candidati per una terapia prolungata con ticagrelor e aspirina”, ha aggiunto il professore.

“A distanza di tempo, gli eventi che i malati temono  – la morte cardiovascolare, l’infarto e l’ictuscerebrale – si sono ridotti con la combinazione di aspirina e ticaglelor; possiamo, quindi, prevenire questi eventi gravi potenziando la terapia di aggregazione, portandola da semplice a doppia. Si è pagato, però, un certo prezzo in termini di sanguinamenti e c’è stata qualche segnalazione di emorragia intracranica, con numeri molto piccoli, ma relativamente a un evento che spaventa. Tutti i risultati sono comunque in linea con quello che già sappiamo essere il rischio di sanguinamento quando si somministra la combinazione, dimostrato dagli altri studi” ha commentato Oltrona Visconti.

Lo studio THEMIS-PCI
THEMIS-PCI è una sottoanalisi dello studio THEMIS condotta su pazienti sottoposti in precedenza a PCI (11.154 pazienti complessivamente, che rappresentano il 58% del numero totale dei pazienti nello studio THEMIS). Nonostante si tratti di una sottoanalisi, la sua importanza è tale che i risultati si si sono meritati una pubblicazione a parte, su The Lancet, rispetto allo studio principale.

In questo setting, l'aggiunta di di ticagrelor all’aspirina ha mostrato di ridurre in modo significativo il rischio di morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio o ictus del 15% rispetto ai pazienti trattati con placebo (7,3% contro 8,6% nel braccio di controllo; P = 0,01).

L'uso di ticagrelor è risultato associato globalmente a un aumento del rischio di sanguinamento, compreso un rischio più che raddoppiato di sanguinamento maggiore secondo la classificazione TIMI (HR 2,03; IC al 95% 1,48-2,76; P< 0,0001), ma non si sono osservate differenze significative fra i due bracci nel rischio di sanguinamento mortale (BARC 5) o di emorragia intracranica nel sottogruppo di pazienti sottoposti in precedenza a  a PCI.

In termini di beneficio clinico netto, un endpoint costituito dalla combinazione di mortalità per qualsiasi causa, infarto miocardico, ictus, emorragia fatale o emorragia intracranica, il dato è risultato a favore di ticagrelor nei pazienti sottoposti in precedenza a PCI (9,3% contro 11%; P = 0,005), ma solo nel sottogruppo sottoposto a PCI con impianto di stent.

"In pazienti con diabete e malattia coronarica stabile, con una storia di precedenti stenting dell'arteria coronarica che hanno tollerato in precedenza una doppia terapia antiaggregante piastrinica senza sanguinamenti, la terapia prolungata con ticagrelor e aspirina fornisce vantaggi sostanziali nel ridurre l'intero spettro degli eventi ischemici coronarici, cerebrali e periferici", ha dichiarato Bhatt.

Occorre considerare che, fino a oggi, i pazienti con malattia coronarica e diabete di tipo 2 che non hanno avuto in precedenza un infarto avevano a disposizione poche opzioni di cura. I pazienti affetti da diabete di tipo 2 che sono stati già sottoposti a PCI hanno un rischio di eventi cardiovascolari simile a quelli che hanno avuto un infarto. La popolazione di pazienti sottoposti a PCI rappresenta un gruppo numeroso e identificabile, nel quale lo studio THEMIS-PCI ha riscontrato un maggiore beneficio clinico netto della terapia con ticagrelor più aspirina.

“È significativo che, per lo studio THEMIS, siano stati presentati fin da subito anche i risultati nel sottogruppo dei pazienti sottoposti ad angioplastica. Aver avuto una coronaropatia di una certa importanza è un indicatore, insieme con altre caratteristiche, di paziente ad alto rischio. È un sottogruppo molto significativo, frequente nel mondo reale, per il quale ci poniamo lo stesso problema di approccio terapeutico proprio perché hanno fatto l’angioplastica” ha commentato Oltrona Visconti.

“Questi pazienti hanno beneficiato dell’aggiunta di ticagrelor in maniera più significativa rispetto alla popolazione generale indagata nello studio THEMIS. In questi pazienti non è stato riportato un aumento degli eventi emorragici intracranici. In questi pazienti, ad aumentato profilo di rischio dei pazienti, il trattamento con ticagrelor più aspirina ha dimostrato un buon profilo di tollerabilità, per cui il rapporto rischio/beneficio si sposta in questa sottopopolazione nettamente verso il beneficio rispetto al rischio. Lo studio dimostra che in questi pazienti la doppia antiaggregazione deve essere fatta”.

P.G. Steg, et al. Ticagrelor in patients with stable coronary disease and diabetes. N Engl J Med. 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1908077
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D.L. Bhattet al. Ticagrelor in patients with diabetes and stable coronary artery disease with a history of previous percutaneous coronary intervention (THEMIS-PCI): a phase-3, placebo-controlled, randomized trial. Lancet. 2019; DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31887
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