Al momento delle giornate congressuali della Società Europea di Cardiologia (ESC 2015), a Londra, i risultati definitivi dello studio PEGASUS-TIMI 54 erano stati già pubblicati da qualche mese sul New England Journal of Medicine. Ciò non ha impedito che fossero presentati all’evento molti altri dati relativi a questo farmaco, ricavati da una serie di sottoanalisi del medesimo studio, i quali hanno fornito informazioni utili per la clinica attraverso lo studio di specifiche sottopopolazioni di pazienti coinvolti nel trial.

In particolare, le sottoanalisi presentate al Congresso hanno affrontato diverse tematiche: il momento della di sospensione di ticagrelor nei pazienti con pregresso infarto del miocardio; gli effetti dell’antitrombotico negli uomini e nelle donne; l’efficacia relativa della dose da 60 mg bid rispetto a quella standard, da 90 mg bid; l’efficacia di ticagrelor in pazienti di diversa funzionalità renale.

I - L’uso prolungato dell’antitrombotico o la sua ripresa dopo sospensione: quando e perché
La sottoanalisi relativa al PEGASUS-TIMI 54 presentata da Marc P. Bonaca, del Brigham and Women’s Hospital, si è soffermata sull’efficacia e il rischio ischemico di ticagrelor in relazione al tempo di sospensione dell’inibitore P2Y12 in soggetti con pregresso infarto miocardico.

Il dato di partenza era l’evidenza che, in 21.162 pazienti stabili con pregressa storia di IM di 1-3 anni più almeno un fattore di rischio aterotrombotico e randomizzati in doppio cieco a placebo oppure ticagrelor a 60 o 90 mg bid, a un follow-up di 36 mesi dalla randomizzazione, nel confronto tra i 2 gruppi ticagrelor che non avevano interrotto la terapia e il gruppo placebo, le percentuali di un endpoint composito di morte cardiovascolare, IM o ictus, erano rispettivamente 7,8% (sia a 60 che a 90 mg dell’inibitore P2Y12) e 9,0%.

In particolare, spiega Bonaca, il PEGASUS-TIMI 54, studiando soggetti stabili dopo 1-3 anni dall’IM, si è soffermato su soggetti che avevano da poco smesso l’inibizione P2Y12 oppure che l’avevano sospesa da vari anni e ha valutato in questo range di possibilità l’effetto di una ripresa del trattamento con ticagrelor. «Secondo altri studi vi può essere un precoce rischio ischemico dopo la discontinuazione P2Y12, mentre soggetti liberi da eventi in monoterapia con acido acetilsalicilico (ASA) per più di 1 anno sono di fatto a basso rischio di futuri eventi ischemici». Questo il background.

Le ipotesi da verificare, per Bonaca e colleghi, erano due. Se in pazienti con sospensione dell’inibizione P2Y12 al momento della randomizzazione o poco prima: 1) poteva esserci un rischio ischemico superiore rispetto a soggetti sopravvissuti liberi da eventi in monoterapia con ASA per un periodo prolungato, 2) se potesse derivare una riduzione particolarmente robusta del rischio ischemico con ticagrelor rispetto al placebo.

A tal fine i soggetti studiati sono stati suddivisi in categorie predeterminate di sospensione di inibizione P2Y12 rispetto alla randomizzazione (</=30 giorni, da >30 giorni a 1 anno, > 1 anno). L’analisi comparativa del rischio nel gruppo placebo rispetto a quelli ticagrelor è stata aggiustata per le differenze al basale e gli stessi confronti sono stati randomizzati per bilanciare le caratteristiche basali.

«Nel 94% dei casi il motivo della sospensione dell’antiaggregante è stata una raccomandazione del medico curante» sottolinea Bonaca. Da varie analisi effettuate, è emerso che gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) nei pazienti randomizzati a placebo variano a seconda del momento della sospensione dell’inibitore P2Y12, attestandosi nella classe >1 anno a 6,9%, in quella 30 mesi-</=1 anno a 8,7% in quella </=30 giorni (9,9%).

In ogni caso, si nota nel confronto a 3 anni tra MACE nel gruppo placebo e in quelli ticagrelor con sospensione del trattamento </=30 giorni dalla randomizzazione un vantaggio per il farmaco (8,0% a 60 mg bid e 7,4 % a 90 mg bid) rispetto al placebo (9,9%): una differenza particolarmente evidente nei primi 90 giorni dalla randomizzazione.
«I pazienti che hanno sospeso di recente l’inibizione P2Y12 sono a più alto rischio di eventi ischemici rispetto a quanti sono rimasti stabilmente esclusi dalla terapia per un periodo prolungato di tempo. Quest’ultimo gruppo ha di fatto dimostrato di essere a basso rischio in monoterapia con ASA e che vi può essere un rischio precoce dovuto allo smascheramento di un potenziale trombotico» osserva Bonaca.

«Esiste una gamma di benefici tratti dall’inibizione P2Y12 a lungo termine» prosegue «compresi tra un beneficio particolarmente robusto per quanti continuano il trattamento o lo riprendono dopo una breve interruzione (</=30 giorni), anche in caso di IM avvenuto più di 2 anni prima, da un lato, e dall’altro all’assenza di benefici nei pazienti che sono già risultati liberi da eventi in monoterapia con ASA per più di anno».

In conclusione, chiarisce Bonaca, continuando l’inibizione P2Y12 oltre 1 anno dall’infarto miocardico si ottiene un robusto beneficio sotto il profilo ischemico mentre la ripresa di un’inibizione P2Y12 in pazienti già stabili con solo ASA per più di un anno non sembra determinare vantaggi e aumenta invece i sanguinamenti. «Sono in corso ricerche basate su fattori clinici, biochimici e genetici che permetteranno di precisare in modo prospettico le popolazioni di pazienti ottimale per una terapia a lungo termine» aggiunge.

II - Efficacia e sicurezza di ticagrelor simile nelle donne e negli uomini
Un altro sottostudio del PEGASUS-TIMI 54, condotto da un gruppo internazionale di ricercatori sotto la guida di Michelle L. O’Donoghue del Brigham and Women’s Hospital di Boston, ha analizzato l’efficacia e la sicurezza di ticagrelor nelle donne rispetto agli uomini con precedente IM (2).

Partendo dai dati noti relativi allo scopo e ai metodi dello studio, si è precisato che il 24% dei pazienti arruolati (n=5.060) era di genere femminile. «Nel braccio placebo» specificano gli autori «il rischio globale di morte cardiovascolare, IM o ictus è risultata generalmente simile nelle donne rispetto agli uomini (Hr: 1,01; P=0,92). A 3 anni, la curva di Kaplan-Meier relativa all’incidenza di ictus tendeva però a essere superiore nelle donne (+0,9%; P=0,057) mentre il tasso dell’IM risultava numericamente inferiore (-0,4%; P=0,37)».

Nei due bracci pooled di ticagrelor, invece, si è rilevata una riduzione del rischio dell’endpoint primario di grado simile sia nelle donne sia negli uomini (P di interazione= 0,84) ma è sembrato avere un maggiore effetto nella riduzione dell’ictus nelle donne 8p di interazione= 0,03). L’incidenza del sanguinamento maggiore TIMI è stata simile nei due sessi (Hr: 0,91) e il rischio relativo di sanguinamento con ticagrelor vs placebo è apparso simile indipendentemente dal genere del paziente (P di interazione=0,93).

«In conclusione» affermano O’Donoghue e colleghi «in pazienti con pregresso IM l’incidenza complessiva di eventi cardiovascolari e sanguinamenti è risultata simile negli uomini e nelle donne. Dunque, l’efficacia e la sicurezza di ticagrelor è simile indipendentemente dal genere del paziente».

III – Elevati livelli di inibizione piastrinica anche con la dose inferiore a quella standard
Nel trial PEGASUS TIMI-54, come detto, sono stati utilizzati, in aggiunta ad ASA, due dosaggi di ticagrelor (90 mg bid [dose standard] e 60 mg bid) e si è visto come entrambi si siano dimostrati in grado di ridurre il tasso di eventi ischemici rispetto al placebo. Non era stata mai studiata con precisione la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica della dose da 60 mg bid e caratterizzata con precisione la differente capacità di inibizione piastrinica della dose da 60 mg rispetto a quella da 90 mg. A questo si è rivolto un sottostudio (3) condotto sotto la guida di Robert F. Storey, dell’Università di Sheffield (UK).

Il team internazionale ha preso in considerazione 180 pazienti coinvolti nello studio che avevano ricevuto ticagrelor per più di 4 settimane, effettuando un prelievo ematico al mattino prima della dose di mantenimento e nuovamente 2 ore dopo la somministrazione della dose. Sono stati quindi misurati i livelli plasmatici di ticagrelor mediante test VerifyNow P2Y12 e aggregometria a trasmissione di luce (LTA).

«I livelli plasmatici di ticagrelor sono risultati approssimativamente più bassi di un terzo con i 60 mg rispetto ai 90 mg (post-dose: 448 vs 717 ng/ml, P<0,001)» affermano Storey e colleghi. «Entrambe le dosi hanno comunque raggiunto elevati livelli di inibizione piastrinica pre e post dose, con una leggera variabilità usando i 60 mg. Un’elevata reattività piastrinica, misurata con il VerifyNow, è apparsa rara con il 60 mg pre-dose (3,5%) e assente post-dose. La reattività piastrinica pre- e post-dose misurata mediante LTA è stata numericamente ma non significativamente inferiore con la dose da 90 mg rispetto a quella da 60 mg».

Ticagrelor 60 mg bid – è la conclusione dell’analisi – ha conseguito elevati livelli di inibizione piastrinica in quasi tutti i pazienti, con coerenza di effetti simile rispetto ai 90 mg bid. «Questi risultati» commentano gli autori «ci aiutano a capire l’efficacia della dose inferiore di ticagrelor nello studio PEGASUS-TIMI 54».

IV – Ridotta funzione renale: persiste il vantaggio per il rischio ischemico, simile il rischio emorragico
È stato dimostrato che i pazienti con ridotta funzione renale (RF) hanno un maggiore rischio ischemico ed emorragico, sollevando la questione del rapporto rischio/beneficio di una terapia antitrombotica in questo sottogruppo di pazienti. Giulia Magnani, del Brigham and Women’s Hospital di Boston, e colleghi, hanno valutato tale rischio nel PEGASUS-TIMI 54 e se il profilo di ticagrelor venisse modificato dalla RF.

Nel trial i pazienti in dialisi erano stati esclusi. In ogni caso erano disponibili i valori di creatinina sierica nel 99% dei pazienti (n=20.898) al basale. Nel complesso, 4.849 pazienti avevano un tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) <60 mL/minuto. Raggruppando tutti i bracci si è rilevata una relazione inversa tra eGFR e rischio di malattia cardiovascolare, IM e ictus, in cui i pazienti con grave disfunzione renale mostravano un rischio 5 volte superiore rispetto a quelli con RF normale (HR= 5,14; P-trend<0,0001).
La riduzione relativa del rischio di eventi ischemici con ticagrelor è apparsa simile in base alla categoria di eGFR. Il rischio relativo di sanguinamenti maggiori TIMI è apparsa simile nelle arie categorie di RF (p-trend=0,4) ma, in ogni caso, i sanguinamenti minori sono aumentati con il peggioramento della RF (P-trend=0,007). Non si è avuta eterogeneità nel rischio di sanguinamento con ticagrelor in base alla RF.

«Nei pazienti con storia di IM nel trial PEGASUS-TIMI 54» riassumono gli autori «il peggioramento della RF si è associato a un aumentato rischio di eventi ischemici ma a un rischio simile di rischio di sanguinamento maggiore TIMI. I pazienti con disfunzione renale non allo stadio finale possono avvantaggiarsi di un favorevole profilo beneficio-rischio dal trattamento a lungo termine con ticagrelor, con una maggiore riduzione del rischio assoluto per gli eventi ischemici pur mantenendo un simile aumento di rischio assoluto per i sanguinamenti maggiori TIMI».

Arturo Zenorini

[1] Bonaca MP. Ischaemic risk and efficacy of ticagrelor in relation to time from P2Y12 inhibitor withdrawal in patients with prior MI: insights from PEGASUS-TIMI 54.
[2] O’Donoghue ML, Bonaca MP, Magnani G, et al. The efficacy and safety of ticagrelor in women versus men with a prior myocardial infarction: insights from the PEGASUS-TIMI 54 trial. (P3317)
[3] Storey RF, Angiolillo DJ, Bonaca MP, et al. Ticagrelor 60 mg twice-daily provides effective platelet inhibition in patients with prior myocardial infarction: the PEGASUS-TIMI 54 platelet function substudy. (P3318)
[4] Magnani G, Sabatine MS, Bhatt DL, et al. Efficacy and safety of ticagrelor for long-term secondary prevention of atherothrombotic events in relation to renal function: insights form the PEGASUS-TIMI 54 trial. (P3032)