Ticagrelor sicuro in monoterapia post-stent ma outcome non migliore della doppia terapia antiaggregante. Studio GLOBAL LEADERS

Cardio

Sospendere il trattamento con acido acetilsalicilico (ASA) dopo un mese e continuare il trattamento con ticagrelor in monoterapia non dà problemi di safety ma non migliora l'outcome rispetto a quanto osservato con la doppia terapia antiaggregante standard (ASA+ ticagrelor o clopidogrel) in pazienti sottoposti a intervento di angioplastica coronarica (PCI) per la presenza di sindrome coronarica acuta (ACS) o malattia coronarica stabilizzata.
Questo il responso dello studio GLOBAL LEADERS, presentato in occasione del congresso annuale ESC a Monaco di Baviera e contemporanemante pubblicato sulla rivista the Lancet

Sospendere il trattamento con acido acetilsalicilico (ASA) dopo un mese e continuare il trattamento con ticagrelor in monoterapia non dà problemi di safety ma non migliora l'outcome rispetto a quanto osservato con la doppia terapia antiaggregante standard (ASA+ ticagrelor o clopidogrel) in pazienti sottoposti a intervento di angioplastica coronarica (PCI) per la presenza di sindrome coronarica acuta (ACS) o malattia coronarica stabilizzata.
Questo il responso dello studio GLOBAL LEADERS, presentato in occasione del congresso annuale ESC a Monaco di Baviera e contemporanemante pubblicato sulla rivista the Lancet (1).

Il quesito dello studio: come migliorare l'outcome della terapia antipastrinica in pazienti con ACS o coronaropatia stabilizzata dopo intervento di PCI?
La cardiopatia ischemica rappresenta ancora oggi la prima causa di morte a livello globale (2). In questa condizione, le arterie che veicolano il sangue ricco di ossigeno al cuore vanno incontro ad ostruzione per il depositarsi di materiale lipidico.

Tra I trattamenti previsti per questa condizione vi sono, oltre ai farmaci, la chirurgia cardiaca a cuore aperto per bypassare le arterie ostruite (bypass aorto-coronarico: CABG) e l'intervento di angioplastica coronarica (PCI) per disostruire le arterie con uno stent.

Nei pazienti sottoposti a PCI si ricorre alla doppia terapia antiaggregante (DAPT), ovvero una combinazione di ASA (che blocca la ciclo-ossigenasi) e di tienopiridine (ticlopidina o clopidogrel, che bloccano il recettore P2y12 dell’ADP), al fine di prevenire gli eventi cardiaci avversi dopo il posizionamento di stent (3-7). L'efficacia di questo intervento, tuttavia, non è esente da problemi, in quanto è nota la sua associazione con un incremento del rischio emorragico (8).

La presenza di osservazioni in letteratura secondo le quali il ricorso alla DAPT per un tempo più breve, seguito da un trattamento monoterapico antipiastrinico con un inibitore di P2Y12 sarebbe in grado di ridurre gli eventi avversi (AE) senza aumentare il rischio emorragico ha sollecitato l'implementazione del nuovo studio, GLOBAL-LEADERS, ad oggi il trial più ampio ad aver messo  a confronto gli effetti di un mese di DAPT vs. lo standard di un DAPT di maggiore durata dopo impianto di stent a rilascio di farmaco.

Disegno dello studio
Il trial ha reclutato 15.991 pazienti sottoposti a PCI per coronaropatia stabilizzata o ACS, reclutati in 130 centri dislocati in 18 paesi europei, dell'America del Nord e del Sud e dell'Asia.

Questi pazienti, sottoposti a PCI con uno stent a rilascio di farmaco, sono stati inizialmente trattati con bivalirudina, un inibitore diretto della trombina, e successivamente randomizzati, secondo uno schea 1:1, al trattamento con ticagreolor o con DAPT (trattamento standard).

Più in dettaglio, i pazienti del braccio sperimentale sono stati sottoposti per un mese a DAPT con ASA (75-100 mg/die) e ticagrelor (90 mg bis die) e, successivamente, per 23 mesi, a monoterapia con ticagrelor.

I pazienti del braccio di trattamento standard, invece, sono stati trattati per 12 mesi con DAPT a base di ASA e un inibitore di P2Y12 (clopidogrel 75 mg nei pazienti con coronaropatia stabilizzata, ticagrelor 90 mg bis die nei pazienti con ACS) e successivamente, per 12 mesi, con ASA in monoterapia.

L'endpoint primario considerato è stato quello della mortalità per tutte le cause o dell'incidenza di eventi di infarto del miocardio non fatale e 2 anni.

Le diagnosi di infarto del miocardio erano confermate da gruppo centralizzato che ha esaminato i tracciati ECG alla dimissione ospedaliera e dopo 3 e 24 mesi.

L'endpoint secondario, invece, era dato dal tasso di eventi emorragici moderati o severi (rispettivamente di grado 3 e 5 in base alla scala validata BARC – the Bleeding Academic Research Consortium) nel corso di 2 anni di osservazione.

Risultati principali
A due anni dall'inizio dello studio, i ricercatori hanno documentato il raggiungimento dell'endpoint primario in 304 pazienti (3,8%) del gruppo sottoposto a monoterapia con ticagrelor e in 349 pazienti (4,4%) del gruppo sottoposto a trattamento standard (RR=  0,87; IC95%=0,75–1,01, p=0,073)

La mortalità per tutte le cause si è palesata in 224 pazienti (2,8%) del gruppo sottoposto a monoterapia con ticagrelor e in 253 pazienti (3,2%) del gruppo sottoposto a trattamento standard  (RR=0,88, IC95%=0,74–1,06, p=0,186), mentre l'incidenza di infarto del miocardio non fatale è stata verificata, rispettivamente, nell'1% e nell'1,3% dei pazienti dei due gruppi (RR=0,80, IC95%=0,60–1,07, p=0.142)

Infine, per quanto riguarda la safety, il tasso di emorragie moderate o severe è stato pari, rispettivamente, al 2% vs. 2.1% (RR=0,97; IC95%=0,78–1,20, p=0,766).

Il ruolo della compliance al trattamento sui risultati
Il trial GLOBAL-LEADERS ha dimostrato, in pazienti con ACS e angina stabile, dopo sospensione di un mese di ASA nel post-intervento con stent, la sicurezza e la potenziale efficacia di ticagrelor in monoterapia rispetto alla DAPT standard, pur non essendo stato dimostrata la superiorità del trattamento.

A tal proposito, però, i ricercatori, nel commentare i risultati, hanno sottolineato come l'aderenza alla strategia di trattamento con ticagrelor sia drammaticamente diminuita nel secondo anno di follow-up. Non si può escludere, pertanto, che tale trend abbia compromesso negativamente la valutazione di superiorità del trattamento sperimentale verso quello di riferimento.

Tale osservazione incoraggia l'implementazione di nuovi studi che valutino l'interruzione di ASA a un mese dopo impianto di stent, e la continuazione di una terapia antipiastrinica specifica, in ciò confortati anche da un rischio emorragico simile a quello osservato con la DAPT standard.

Bibliografia

1)    The Lancet: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31858-0
2)    World Health Organization. The top 10 causes of death 2016: http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death.
3)    Bonaca MP et al. NEJM. 2015;372:1791–1800.
4)    Mauri L et al. NEJM. 2014;371:2155–2166.
5)    Valgimigli M et al. Eur Heart J. 2018;39:213–260.
6)    Miyazaki Y et al. Nat Rev Cardiol. 2017;14:294–303.
7)    Capodanno D et al. Nat Rev Cardiol. 2018:15:480–496.
8)    Gargiulo G et al. Circulation. 2016;134:1881–190