Tolvaptan, diuretico efficace e sicuro in pazienti con scompenso cardiaco e malattia renale cronica

Cardio

Il profilo di sicurezza di tolvaptan, farmaco diuretico, appare accettabile per i pazienti con scompenso cardiaco (HF) e nefropatia cronica (CKD). È quanto emerge da una meta-analisi pubblicata online su "Heart, Lung and Circulation", secondo cui esistono prove di un miglioramento dei livelli del sodio sierico e di una riduzione dei fluidi corporei senza deterioramento della funzione renale.

Il profilo di sicurezza di tolvaptan, farmaco diuretico, appare accettabile per i pazienti con scompenso cardiaco (HF) e nefropatia cronica (CKD). È quanto emerge da una meta-analisi pubblicata online su “Heart, Lung and Circulation”, secondo cui esistono prove di un miglioramento dei livelli del sodio sierico e di una riduzione dei fluidi corporei senza deterioramento della funzione renale.

«Il peggioramento della funzionalità renale è correlata a una prognosi peggiore nei pazienti con HF. I diuretici sono un trattamento fondamentale del sovraccarico di volume in questi soggetti per rimuovere il liquido extracellulare in eccesso» ricordano gli autori, coordinati da Jonathan Sen, dell’Austin Hospital nel distretto di Heidelberg di Melbourne (Victoria, Australia).

«I diuretici dell’ansa e quelli tiazidici hanno dimostrato di ridurre il rischio di mortalità e il peggioramento dell'HF rispetto al placebo. Tuttavia, i pazienti con HF e CKD spesso richiedono alte dosi di diuretici per gestire il volume oppure diventano refrattari alla tradizionale terapia diuretica» aggiungono.

Le caratteristiche del farmaco: meccanismo d'azione e stato registrativo
Tolvaptan – spiegano - è un farmaco orale che inibisce selettivamente la vasopressina a livello dei recettori V2 nei tubuli collettori renali, riducendo in tal modo l'espressione di acquaporina-2 e diminuendo il riassorbimento di acqua.

Ciò – proseguono gli autori - consente un’acquaresi (escrezione di acqua libera senza aumento di sodio nelle urine, NdR) senza significativa perdita di elettroliti, che porta a un aumento della concentrazione di sodio nel siero e a una diminuzione dell'osmolalità delle urine.

Tolvaptan è attualmente approvato per il trattamento dell'iponatremia ipervolemica ed euvolemica clinicamente significativa in pazienti con HF da parte della Food and Drug Administration (FDA), di Health Canada e Therapeutic Goods Administration (Australia).

Da notare che lo stesso farmaco è approvato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per il trattamento dell’iponatremia da diluizione (inappropriata secrezione di ormone antidiuretico) e della malattia da rene policistico e l’AIFA lo ha autorizzato per le mmedesime indicazioni.

«Una revisione sistematica e una meta-analisi hanno dimostrato che tolvaptan può portare a miglioramenti di segni e sintomi di sovraccarico di volume nei pazienti con HF» segnalano Sen e colleghi. «Tuttavia, alcuni studi hanno riportato un aumento della creatinina sierica durante la terapia con tolvaptan in alcuni pazienti».

Il protocollo PROSPERO
Lo scopo di questa revisione è stato quello di cercare sistematicamente le prove di efficacia e sicurezza di tolvaptan, valutarne la qualità e sintetizzarle, con un focus su base fisiologica correlato alla sicurezza quando impiegato per la gestione dell'HF in pazienti con CKD, al fine di guidare la terapia con tolvaptan in questa popolazione.

Il team di ricercatori ha cercato studi osservazionali e trial clinici randomizzati (RCT) che avessero valutato gli effetti di tolvaptan rispetto a placebo o terapia standard in pazienti adulti con HF e CKD. Il protocollo è stato registrato con il nome di PROSPERO. Sono stati inclusi 17 studi nella revisione qualitativa e 6 nella meta-analisi che ha coinvolto 1.597 pazienti. Tolvaptan è risultato associato a un aumento della concentrazione di sodio.

Nessuna differenza significativa nel cambiamento di velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) e creatinina sierica è stata trovata tra tolvaptan e gruppi di controllo. La velocità di flusso urinaria è sembrata aumentare significativamente con tolvaptan rispetto al basale (p <0,0001). La meta-analisi non ha dimostrato alcuna eterogeneità tra gli studi, ma vi poteva essere la possibilità di bias di pubblicazione a causa di rapporti incompleti negli studi esclusi e per mancanza di RCT.

Inoltre non si sono rilevate differenze clinicamente importanti di creatinina sierica, azotemia, eGFR e segni di peggioramento della funzione renale confrontato le condizioni prima e dopo il trattamento con tolvaptan. «La nostra revisione sistematica e meta-analisi è la prima a valutare l'efficacia e la sicurezza di tolvaptan in pazienti con HF e CKD» sottolineano gli autori.

Implicazioni per la pratica clinica e la ricerca futura
«Questi risultati di sicurezza forniscono un supporto all'uso di tolvaptan nei pazienti con HF e CKD, specialmente per quelli con difficoltà nella diuresi (nella ricezione di dosi più elevate di diuretici) con iponatriemia» scrivono gli autori.

Ciò potrebbe essere ulteriormente supportato da studi randomizzati appropriati per stabilire gli effetti a breve e a lungo termine come la mortalità di tolvaptan in questa popolazione di pazienti. L'implementazione di RCT per fornire una risposta al problema dell'efficacia è obbligatoria, alla luce dell'aumentata mortalità dei pazienti con HF e CKD e dell'uso di diuretici ad alte dosi, rimarcano.

«L'ipotesi che tolvaptan in questo gruppo di popolazione fornisca un'alternativa ai diuretici che possa essere sia sicura che efficace e offrire un vantaggio in termini di mortalità agli attuali trattamenti necessita di essere testata» proseguono Sen e colleghi. Nel complesso, concludono, sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire i benefici a lungo termine di tolvaptan come coadiuvante o alternativa ai diuretici in questa popolazione di pazienti.

Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Sen J, Chung E, McGill D. Tolvaptan for Heart Failure in Chronic Kidney Disease Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Heart Lung Circ, 2018 Feb 13. doi: 10.1016/j.hlc.2017.12.013. [Epub ahead of print]
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