Tra gli ipocolesterolemizzanti varia il tempo per avere beneficio cardiovascolare. Più rapide le statine

Il "tempo al beneficio" (TTB) è variabile tra gli studi condotti con farmaci che abbassano il colesterolo, risultando più breve con le statine rispetto ai farmaci non-statinici. Lo rivela uno studio pubblicato sul "Journal of Clinical Lipidology".

Il “tempo al beneficio” (TTB) è variabile tra gli studi condotti con farmaci che abbassano il colesterolo, risultando più breve con le statine rispetto ai farmaci non-statinici. Lo rivela uno studio pubblicato sul “Journal of Clinical Lipidology”.

«Il TTB è più corto con atorvastatina rispetto ad altre statine» specificano gli autori, Philip J. Barter, dell’Università del Nuovo Galles di Sydney (Australia), e David D. Waters, del Zuckerberg San Francisco General Hospital di San Francisco (USA). «Per i trial con i nuovi farmaci ipocolesterolemizzanti, le curve di outcome che non si separano (in riferimento a eventi cardiovascolari [CV]) fino a 30 mesi non precludono l'eventuale beneficio» aggiungono.

L’importanza del TTB nei trial clinici
Il TTB negli studi clinici sui farmaci che abbassano il colesterolo è importante per tre ragioni, spiegano Barter e Waters: innanzitutto perché può fornire un indizio sul potenziale meccanismo d'azione del farmaco.

Per esempio – scrivono - se un farmaco che riduce il colesterolo-LDL (LDL-C) inizia a ridurre gli eventi CV prima di una significativa diminuzione dell’LDL-C, ciò indica che forse un altro meccanismo rispetto alla riduzione dell’LDL-C possa essere considerato il driver del beneficio ottenuto.

Inoltre – proseguono gli autori - è utile nel determinare quando interrompere un trial per futilità, per esempio nei casi in cui le curve di outcome non si separino in modo apprezzabile per 2-3 anni ma in cui alla fine un beneficio statisticamente significativo viene rilevato.

Infine, aggiungono, può informare decisioni di trattamento in soggetti con ridotta aspettativa di vita, come pazienti anziani con molte comorbilità. Il trattamento, cioè, potrebbe essere inutile se il TTB fosse più lungo della spettanza di vita del paziente.

Modalità e risultati dell’analisi effettuata
L’obiettivo del presente studio è stato quello di confrontare i TTB tra diversi studi clinici condotti con farmaci che abbassano il colesterolo. «Abbiamo esaminato il TTB in 24 studi su farmaci ipocolesterolemizzanti con esiti positivi» spiegano Barter e Waters. «Le curve di beneficio sono state costruite sottraendo la curva di un placebo o di un farmaco di confronto dalla curva per il trattamento attivo».

Più di una ventina di ampi trial di outcome CV clinico randomizzati, controllati, in doppio cieco erano condotti con statine. La maggior parte di questi avevano raggiunto il loro endpoint primario. In alcuni di essi il confronto era con il placebo, in altri con differenti statine o differenti dosaggi della stessa statina.

Inoltre, sono stati esaminati vari altri studi con outcome positivi che hanno fatto uso di altri farmaci ipocolesterolemizzanti (colestiramina, gemfibrozil, ezetimibe, evolocumab, alirocumab, anacetrapib). Il TTB è stato determinato mediante ispezione visiva delle curve di outcome per l’endpoint primario.

Il TTB variava da 1 a 30 (media 13,1) mesi, essendo più breve negli studi con statine (n = 17) rispetto alle non-statine (n = 7): 10,3 vs 20,0 mesi. Tra gli studi sulle statine, il TTB era più corto con atorvastatina (n = 6) rispetto agli studi con altre statine (n = 11): 4,75 rispetto a 11,4 mesi.

I fattori che possono avere influenzato il TTB negli studi di abbassamento del colesterolo sono vari:
  • il numero di eventi dell'endpoint, determinati dalla dimensione del campione e dalla frequenza dell'evento; il livello basale dell’LDL-C;
  • la dimensione della riduzione dell’LDL-C;
  • il substrato clinico: prevenzione primaria, malattia coronarica stabile, sindrome coronarica post-acuta;
  • il farmaco specifico: statine o non-statine, differenze tra statine.
Implicazioni pratiche per lo sviluppo di nuovi farmaci
«I risultati di questa analisi dovrebbero essere di interesse per coloro che progettano o valutano la progettazione di studi clinici sui farmaci che abbassano il colesterolo» sottolineano gli autori. «Sebbene alcuni studi clinici, in particolare quelli con atorvastatina, mostrino beneficio entro il primo anno, non dovrebbero essere previsti benefici precoci per tutti i farmaci che abbassano l'LDL-C».

«In effetti, l'assenza di una separazione della curva degli outcome fino a 30 mesi non preclude un eventuale beneficio. Fermare un trial in anticipo per futilità potrebbe consegnare un farmaco efficace all'oblio, con la perdita dei costi di sviluppo» puntualizzano Barter e Waters.

«Il fallimento di un trial determina un impatto anche sullo sviluppo di altri nuovi farmaci della stessa classe. Un trial falsamente negativo fuorvia anche il campo di ricerca di bersagli farmacologici e la comprensione della fisiopatologia» aggiungono.

I punti salienti emersi dall’analisi
In conclusione, riassumono gli autori, in questa analisi è risultato che:
  • il TTB varia da 1 a 30 mesi tra i vari trial di farmaci ipolipemizzanti;
  • l'LDL basale e l'entità dell'abbassamento dell'LDL-C non sono risultati correlati al TTB;
  • il TTB può essere più breve negli studi sulle sindromi coronariche acute usando una statina, forse a causa dei benefici delle statine non correlate all'abbassamento dell’LDL-C.;
  • il TTB è più breve con le statine rispetto ad altri farmaci ipolipemizzanti;
  • il TTB è più corto con atorvastatina rispetto ad altre statine;
  • negli studi con nuovi farmaci ipolipemizzanti, occorre essere pazienti prima di dichiararne l'inutilità, poiché il beneficio può svilupparsi solo dopo 2 anni.
Giorgio Ottone

Barter PJ, Waters DD. Variations in time to benefit among clinical trials of cholesterol-lowering drugs. J Clin Lipidol, 2018;12(4):857-862. doi: 10.1016/j.jacl.2018.04.006.
leggi