Un ipocolesterolemizzante previene anche l'Alzheimer? Il razionale genetico c'è, secondo ricercatori USA

Studiando il DNA di oltre 1,5 milioni di persone, un team internazionale di ricercatori - guidato dalla Washington University School of Medicine di St. Louis e dall'Università della California a San Francisco - ha identificato punti della doppia elica che aumentano il rischio sia di malattie cardiovascolari (CVD) sia di malattia di Alzheimer (AD). L'articolo è stato pubblicato di recente online su "Acta Neuropathologica".

Studiando il DNA di oltre 1,5 milioni di persone, un team internazionale di ricercatori - guidato dalla Washington University School of Medicine di St. Louis e dall'Università della California a San Francisco - ha identificato punti della doppia elica che aumentano il rischio sia di malattie cardiovascolari (CVD) sia di malattia di Alzheimer (AD). L’articolo è stato pubblicato di recente online su “Acta Neuropathologica”.

«Gli scienziati sono da tempo a conoscenza delle connessioni tra le variazioni dell’allele epsilon4 del gene dell’apolipoproteina E (APOE), che è coinvolto nel metabolismo del colesterolo e dei lipidi e nell’AD» premettono gli autori, guidati da Iris J. Broce, della Sezione di Neuroradiologia dell’Università della California.

Scoperte aree del DNA coinvolte nell’aumento del rischio sia di AD sia di CVD
L’APOE è nota per la sua capacità di raddoppiare il rischio di AD in alcuni pazienti e di aumentarlo fino a 12 volte in altri. Ma in questo nuovo studio, i ricercatori hanno identificato altre aree del DNA che sembrano essere coinvolte, come detto, non solo nell’aumentare il rischio di AD ma anche quello di CVD.

«Queste scoperte rappresentano un'opportunità per prendere in considerazione la possibilità di riproporre farmaci mirati alle vie coinvolte nel metabolismo dei lipidi» sostengono gli autori. «Alla luce di questi risultati, possiamo cominciare a pensare che alcuni di questi farmaci potrebbero essere utili per prevenire o ritardare l’AD».

«Il nostro studio» proseguono «evidenzia che c'è molto da imparare su come i geni che aumentano il rischio di AD incrementano anche il rischio di altri problemi di salute , in particolare le CVD e viceversa. Quindi c’è davvero bisogno di pensare a questi rischi in modo più olistico».

Associazione genome-wide e quantificazione della sovrapposizione genetica
Quello qui presentato costituisce il più grande studio genetico sull’AD. I ricercatori hanno esaminato le differenze nel DNA delle persone con fattori che contribuiscono alle malattie cardiache o all’AD e hanno identificato nel genoma 90 punti associati al rischio di entrambe le malattie.

«Utilizzando ampi studi di associazione genome-wide e strumenti validati per quantificare la sovrapposizione genetica, abbiamo sistematicamente identificato polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) congiuntamente associati all’AD e a uno o più fattori di rischio legati allo stile di vita (RF) associati a CVD» spiegano.

Questi ultimi erano indice di massa corporea (BMI), diabete di tipo 2 (T2D), malattia coronarica (CAD), rapporto girovita fianchi (WHR), colesterolo totale (TC), trigliceridi (TG), lipoproteine a bassa densità (LDL) e ad alta densità (HDL)» spiegano.

Gli studiosi hanno osservato un robusto arricchimento genetico nell'AD in funzione dei lipidi plasmatici (TG, TC, LDL e HDL) mentre un minimo arricchimento genetico di AD condizionale è stato rilevato rispetto a BMI, T2D, CAD e WHR.

«I geni che hanno influenzato il metabolismo dei lipidi erano gli stessi che erano anche correlati al rischio di AD» commentano gli autori. «I geni che contribuiscono ad altri fattori di rischio cardiovascolare, il BMI e il diabete di tipo 2, non sembrano contribuire al rischio genetico di AD».

Identificati novanta polimorfismi a singolo nucleotide legati a entrambi i disturbi
In ogni caso, oltre APOE, sono stati identificati 90 SNP su 19 diversi cromosomi che erano associati congiuntamente con AD e CVD.

In particolare, nelle meta-analisi di tre coorti indipendenti, i ricercatori hanno trovato quattro nuovi loci all'interno di MBLAC1 (cromosoma 7), MINK1 (cromosoma 17) e due SNP all'interno della regione MTCH2/SPI1 del cromosoma 11 che precedentemente era stato collegato al sistema immunitario.

La analisi di Broce e colleghi hanno quindi confermato che sei delle 90 regioni hanno avuto effetti molto forti sull'AD ed elevati livelli lipidemici, compresi diversi geni che non erano stati precedentemente associati al rischio di demenza.

Broce e colleghi hanno confermato le loro scoperte più promettenti in un ampio studio genetico su adulti sani mostrando che questi stessi fattori di rischio erano più comuni nelle persone con una storia familiare di AD, anche se non avevano sviluppato loro stessi demenza o altri sintomi come la perdita di memoria.

Ipotizzate terapie mirate con un unico bersaglio e doppio effetto preventivo 
I ricercatori puntualizzano che, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche, queste nuove scoperte suggeriscono che se fossero oggetto di terapia mirata i “giusti” geni e proteine, potrebbe essere possibile ridurre il rischio di AD in alcune persone gestendo il loro livello sierico di colesterolo e trigliceridi.

«Questi risultati implicano che, indipendentemente da che cosa determini cosa, le CVD e l’AD coesistono perché sono collegate geneticamente. In altre parole, chi è portatore di queste poche varianti genetiche potrebbe essere a rischio non solo per CVD ma anche per AD» sostengono Broce e colleghi.

«Oltre APOE, abbiamo dimostrato che la componente poligenica di AD è arricchita dai RF associate ai lipidi. Individuiamo un sottoinsieme di geni associati al sistema cardiovascolare che aumentano fortemente il rischio di AD. I nostri risultati collettivi supportano un modello di malattia in cui la biologia cardiovascolare è parte integrante dello sviluppo dell'AD clinico in un sottogruppo di individui» concludono.

A.Z.

Broce IJ, Tan CH, Fan CC, et al. Dissecting the genetic relationship between cardiovascular risk factors and Alzheimer's disease. Acta Neuropathol, 2018 Nov 9. doi: 10.1007/s00401-018-1928-6. [Epub ahead of print]
leggi