Cardiologia

Validato un nuovo test clinico e genetico per identificare i pazienti non responsivi a clopidogrel

Un gruppo di ricercatori ha identificato un nuovo punteggio - denominato ABCD-GENE - che combina sia fattori genetici che clinici per identificare i pazienti in terapia con clopidogrel con elevata reattività piastrinica (HPR)  e che sono ad aumentato rischio di eventi ischemici avversi a seguito di infarto miocardico acuto. La procedura di sviluppo e validazione del nuovo "score" è stata pubblicata su "JACC: Cardiovascular Interventions".

Un gruppo di ricercatori ha identificato un nuovo punteggio – denominato ABCD-GENE - che combina sia fattori genetici che clinici per identificare i pazienti in terapia con clopidogrel con elevata reattività piastrinica (HPR)  e che sono ad aumentato rischio di eventi ischemici avversi a seguito di infarto miocardico acuto. La procedura di sviluppo e validazione del nuovo “score” è stata pubblicata su “JACC: Cardiovascular Interventions”.

Il punteggio ABCD-GENE (età, indice di massa corporea, malattie renali croniche, diabete e genotipizzazione [age, body-mass index, chronic kidney disease, diabetes, and genotyping]) incorpora cinque predittori indipendenti di HPR identificati attraverso i dati di 714 pazienti arruolati nello studio GRAVITAS ai quali sono stati eseguiti test genetici CYP2C19.

I ricercatori. guidati da Dominick Angiolillo, dell’University of Florida College of Medicine, a Jacksonville, hanno convalidato il punteggio usando le popolazioni trattate con doppia terapia antipiastrinica (DAPT) nei registri POPULAR e FAST-MI.

Sebbene il settore abbia faticato a mostrare il valore dei test genetici a questo scopo in passato, l'obiettivo di avere un punteggio come questo sarebbe in definitiva quello di usarlo per personalizzare la terapia per i pazienti post-infartuati, specialmente in quelli che potrebbero essere non responsivi a clopidogrel, spiegano Angiolillo e colleghi.

«Uno dei problemi con la genotipizzazione è che i genotipi non spiegano tutti i motivi per cui un paziente può essere clopidogrel-non responder» specificano gli autori. «Ci sono fattori genetici, ma ci sono anche fattori non genetici come fattori clinici che contribuiscono alla risposta di clopidogrel».

Per questo motivo Angiolillo e colleghi hanno cercato di trovare un sistema di punteggio in grado di migliorare l'accuratezza con cui è definita la mancata risposta di clopidogrel, usando sia fattori clinici che genetici. Due recenti studi positivi, TROPICAL-ACS e POPular Genetics, hanno incoraggiato quanto hanno sostenuto le potenzialità della funzione piastrinica e dei test genetici per condurre la riduzione (de-escalation) degli inibitori P2Y12 in pazienti selezionati.

Eppure, molti stanno attendendo i risultati dello studio prospettico randomizzato TAILOR-PCI — programmato per il prossimo convegno dell’American College of Cardiology (ACC 2020)  — per avere una risposta più definitiva.

La definizione del punteggio
Nell'articolo, Angiolillo e colleghi mostrano che una statistica C per i fattori clinici combinati inclusi nel punteggio ABCD-GENE è pari a 0,63. Tuttavia, dopo l'inclusione dei fattori genetici, questa cifra è salita a 0,71 e 0,64 utilizzando rispettivamente i set di dati di derivazione e validazione.

Inoltre, il punteggio ha mostrato un gradiente nella distribuzione di HPR (P <0,001 per trend). Utilizzando un valore soglia di =/> 10 — determinato per avere la migliore sensibilità e specificità — più pazienti avevano HPR con punteggi superiori alla soglia di 30 giorni rispetto a quelli al di sotto in entrambe le coorti, di derivazione (75,4% vs 43,2%; P <0,001) e di validazione (73,7% vs 49,9%; P <0,001).

Sempre per entrambe le coorti, il punteggio ha mostrato un'alta specificità (81% e 92%) e un valore predittivo positivo (75,4% e 73,7%) ma una sensibilità inferiore (47,9% e 18,3%).
Le statistiche C per il punteggio erano 0,67 e 0,66 per i rispettivi endpoint di morte per tutte le cause e per l'endpoint composito di morte per tutte le cause, ictus o infarto miocardico a 1 anno.

Il punteggio ABCD-GENE è risultato associato in modo indipendente alla morte e all'endpoint composito a 1 anno su tutti i modelli multivariati testati, ad eccezione dell'analisi limitata ai sopravvissuti a 2 giorni, che tendevano alla significatività (P = 0,08). Infine, il punteggio non ha previsto l'emorragia né come variabile continua né utilizzando il valore di cut-off =/10.

Perché è clinicamente utile?
Angiolillo e colleghi riconoscono che, sebbene il punteggio ABCD-GENE abbia limitazioni simili ai punteggi PRECISE-DAPT o DAPT, è importante evidenziarne l'utilità. «L'utilità di questo punteggio è di mettere in dubbio la de-escalation se si ha un punteggio elevato, laddove si potrebbero considerare agenti diversi dal clopidogrel».

«Di base, se si manifesta una sindrome coronarica acuta, è necessario seguire una terapia raccomandata dalle linee guida e utilizzare uno dei più potenti inibitori P2Y12. Dal momento che la de-escalation è qualcosa che sta accadendo nella pratica clinica del mondo reale, spesso in modo non guidato, potremmo esporre i pazienti un aumentato rischio di eventi ischemici, compresa la mortalità, se i pazienti non rispondono in modo ottimale a clopidogrel» spiegano

Secondo gli autori, si ha ora uno strumento molto semplice che può aiutare a identificare quali siano questi pazienti. Alla fine, i soggetti con un punteggio ABCD-GENE elevato non dovrebbero subire una riduzione progressiva, sostengono.

A causa della disponibilità di saggi rapidi al posto letto per gli alleli di perdita di funzione del CYP2C19, il calcolo di un punteggio come questo con i fattori clinici disponibili è pratico e ragionevole per i medici, sottolineano. «Ora che abbiamo identificato il punteggio e reso facile da usare, sarebbe bello convalidare questo punteggio in altre coorti di pazienti, ma anche testare questo punteggio in modo prospettico» scrivono Angiolillo e colleghi.

In attesa dei dati TAILOR-PCI, gli autori sono convinti che questi risultati avranno implicazioni a prescindere dei nuovi dati.

«Se il TAILOR-PCI dovesse essere uno studio positivo, sosterrebbe ulteriormente che dovremmo adattare la terapia, e forse il nostro punteggio potrà essere ulteriormente affinato nei pazienti in cui lo stiamo adattando» scrivono. Inoltre, se i dati TAILOR-PCI sono in effetti positivi, ha aggiunto che sarebbe Inoltre, sarebbe «impossibile per le linee guida non riconoscere a questo punto la ricchezza di dati che si sono accumulati con tre prove».

«Se TAILOR-PCI dovesse essere negativo, si direbbe che forse lo strumento utilizzato non permetteva di selezionare i pazienti che potevano beneficiare maggiormente di un agente antiaggregante specifico» aggiungono.

Un aiuto alla scelta tra switch e de-escalation
«La cattiva notizia è che la maggior parte degli esperti ritiene che le statistiche C nell'intervallo da 0,51 a 0,70 rappresentino una discriminazione inadeguata. A suo merito, tuttavia, il punteggio ABCD-GENE è stato testato in modo più rigoroso rispetto alla maggior parte delle altre 350 regole di previsione nella medicina cardiovascolare» scrive in un editoriale di accompagnamento John A. Bittl, dell’AdventHealth Ocala, n Florida.

Egli definisce la proposta di utilizzare il punteggio per la de-escalation del trattamento come  "propizio" e ne ha esaminato la potenziale utilità. «I pazienti preferiscono clopidogrel per diversi motivi. Uno studio recente ha scoperto che i costi e gli effetti collaterali erano i motivi più comuni per cui l'aderenza era maggiore per clopidogrel rispetto a prasugrel e ticagrelor» ricorda.

«In un'altra analisi, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti di età =/> 75 anni con sindromi coronariche acute raramente hanno effettuato uno ‘switch’ dal clopidogrel ma lo hanno fatto dal ticagrelor il 42% delle volte, principalmente a causa della dispnea» scrive Bittl.

Inoltre, osserva che il passaggio da un farmaco all'altro «può essere difficile» per i pazienti e che i protocolli di de-escalation richiedono una sorveglianza attenta sia per i pazienti che per i medici, per non parlare dei costi aggiuntivi.

«Il test dei genotipi e la creazione di modelli di rischio sono stati settori caldi dell'indagine cardiovascolare», ammette Bittl. “Il punteggio ABCD-GENE ha utilizzato entrambi gli approcci per rassicurare i medici sulla sicurezza dell'uso di clopidogrel, ma il test non è pronto per un uso diffuso».

A livello pratico, il test del genotipo non viene eseguito di routine prima dell'intervento per fornire una guida alla terapia con inibitori P2Y12» aggiunge. «Sono necessarie ulteriori prove del fatto che il punteggio ABCD-GENE possa prendere accuratamente decisioni terapeutiche nei singoli pazienti» conclude.


Riferimenti bibliografici:

Angiolillo DJ, Capodanno D, Danchin N, et al. Derivation, Validation, and Prognostic Utility of a Prediction Rule for Nonresponse to Clopidogrel: The ABCD-GENE Score. JACC Cardiovasc Interv. 2020;13(5):606–617. doi:10.1016/j.jcin.2020.01.226
leggi


Bittl JA. The ABCD-GENE Score for Clopidogrel Response: Not Just Another Cardiac Risk Model. JACC Cardiovasc Interv. 2020;13(5):618–620. doi:10.1016/j.jcin.2020.01.228
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