Cardio

Volanesorsen, oligonucleotide antisenso, riduce l'ipertrigliceridemia grave e gli eventi di pancreatite acuta

Il trattamento con volanesorsen riduce significativamente i livelli di trigliceridi nei pazienti con sindrome da chilomicronemia multifattoriale e, in questi pazienti, pu˛ ridurre gli eventi di pancreatite acuta, secondo i risultati dello studio COMPASS, pubblicati su "The Lancet Diabetes & Endocrinology".

Il trattamento con volanesorsen riduce significativamente i livelli di trigliceridi nei pazienti con sindrome da chilomicronemia multifattoriale e, in questi pazienti, può ridurre gli eventi di pancreatite acuta, secondo i risultati dello studio COMPASS, pubblicati su “The Lancet Diabetes & Endocrinology”.

Ridotta la sintesi di apolipoproteina epatica C-III
In uno studio precedente, i ricercatori hanno scoperto che ridurre la sintesi di apolipoproteina epatica C-III (APOC3) con l'oligonucleotide antisenso volanesorsen ha effettivamente abbassato i trigliceridi in pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare.

La sindrome da chilomicronemia familiare rappresenta però solo un piccolo sottoinsieme di pazienti con ipertrigliceridemia grave e chilomicronemia. Lo studio COMPASS di fase 3 ha esplorato la sicurezza e l'efficacia del volanesorsen in pazienti con sindrome da chilomicronemia multifattoriale, nota anche come ipertrigliceridemia grave multifattoriale.

Volanesorsen è stato approvato in modo condizionato dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) nel 2019 per il trattamento della sindrome da chilomicronemia familiare mentre non è stato approvato negli Stati Uniti.

Lo studio COMPASS sull’iperchilomicronemia multifattoriale
Lo studio COMPASS è uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, di fase 3 condotto in 38 centri clinici internazionali in Canada, Francia, Germania, Paesi Bassi, Regno Unito e Stati Uniti.

Lo studio COMPASS ha incluso 113 pazienti, di età superiore ai 18 anni, con ipertrigliceridemia grave multifattoriale, o sindrome da chilomicronemia familiare, che avevano un indice di massa corporea pari o inferiore a 45 kg/m2 e livelli di trigliceridi plasmatici a digiuno pari o superiori a 500 mg/dL.

Per assegnazione casuale (2:1), 76 pazienti hanno ricevuto volanesorsen sottocutaneo (300 mg) una volta alla settimana per 26 settimane e 38 hanno ricevuto un volume corrispondente abbinato di placebo (1,5 ml). Dopo 13 settimane di trattamento, il dosaggio è stato cambiato in 300 mg di volanesorsen o placebo ogni 2 settimane, tranne nei pazienti che avevano completato almeno 5 mesi di trattamento.

Partecipanti, investigatori, personale sponsor e personale di ricerca clinica erano stati tutti in cieco per gli incarichi di trattamento. L’esito primario era la variazione percentuale dal basale a 3 mesi nei trigliceridi a digiuno nel set di analisi completo.

Efficacia evidente a 3 mesi e mantenuta a 6 mesi rispetto al placebo
Secondo quanto riportato dagli autori, volanesorsen ha significativamente abbassato il livello plasmatico medio di APOC3 (del 76,1%) e i livelli plasmatici medi dei trigliceridi (del 71,2%) dal basale a tre mesi, in modo significativamente maggiore delle diminuzioni del 3,3% e dello 0,9%, rispettivamente, ottenute con placebo. Queste riduzioni sono state mantenute a sei mesi.

In particolare, ciò rappresentava una riduzione assoluta media dei trigliceridi plasmatici a digiuno di 869 mg/dL (IC al 95% da -1018 a -720) con volanesorsen rispetto a un aumento con placebo di 74 mg/dL (IC al 95% da -138 a 285; p < 0,0001).

Durante il periodo di trattamento, cinque eventi di pancreatite acuta si sono verificati in 3 pazienti su 38 nel gruppo placebo, rispetto a nessuno nel gruppo volanesorsen. «Gli eventi avversi più comuni erano legati alla tollerabilità e includevano reazioni nel sito di iniezione (media del 24% di tutte le iniezioni di volanesorsen rispetto allo 0,2% delle iniezioni di placebo), che erano tutte lievi o moderate» riportano i ricercatori, guidati da Joseph Witztum dell'Università della California, a San Diego.

«Un partecipante al gruppo volanesorsen ha avuto una riduzione del conteggio delle piastrine a meno di 50.000 per mcL e un paziente ha avuto una malattia da siero, entrambe considerate come gravi eventi avversi» osservano.

I limiti dello studio includevano il breve periodo di trattamento, il piccolo numero di pazienti, l'iscrizione di una popolazione prevalentemente caucasica e il fatto che la diminuzione dell'incidenza della pancreatite acuta era un risultato esplorativo.

Tuttavia, i ricercatori «ipotizzano che se lo studio fosse stato più ampio e prolungato, la protezione dalla pancreatite sarebbe più robusta e questa ipotesi dovrebbe essere esplorata in studi futuri».

Meccanismi indipendenti dalla lipoprotein lipasi
In un commento collegato, Gerald Watts e Natalie Ward, entrambi della University of Western Australia, a Perth, rilevano che lo studio COMPASS «supporta altri studi condotti con volanesorsen dimostrando che questo intervento è efficace in una vasta gamma di concentrazioni di trigliceridi plasmatici e, in particolare, nei pazienti con sindrome da chilomicronemia multifattoriale».

«L'efficacia del trattamento è risultata indipendente dal tipo di varianti genetiche che compromettono l'attività della lipoprotein lipasi, che è una nuova scoperta che rafforza l'idea che volanesorsen opera attraverso meccanismi lipoprotein lipasi-indipendenti, per esempio, inibendo la produzione di lipoproteine ricche di trigliceridi» aggiungono.

«Oltre alla prevenzione della pancreatite acuta nei pazienti con sindrome da chilomicronemia, le terapie basate sull'RNA mirate alle trascrizioni geniche di APOC3 e ANGPTL3 hanno il potenziale per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche rispetto al miglior standard di cura» proseguono Watts e Ward.

«Sono necessari grandi studi clinici in popolazioni rilevanti per confermare l'efficacia, la sicurezza e il rapporto costo/efficacia a lungo termine di questi nuovi trattamenti, potenti e selettivi nel mitigare molteplici rischi per la salute derivanti dall'ipertrigliceridemia» concludono.

Gouni-Berthold I, Alexander VJ, Yang Q, et al. Efficacy and safety of volanesorsen in patients with multifactorial chylomicronaemia (COMPASS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Mar 30. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00046-2. Epub ahead of print. 
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Watts GF, Ward NC. A compass for navigating the perils of hypertriglyceridaemia. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Mar 30. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00077-2. Epub ahead of print.
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