VTE, più rischi emorragici con warfarin vs edoxaban anche per polimorfismi genetici

Le varianti genetiche possono identificare, tra i pazienti con tromboembolismo venoso (VTE), un rischio aumentato di sanguinamento in caso di trattamento con warfarin rispetto a edoxaban. Lo dimostrano i risultati - apparsi online su "Heart" - di una sottoanalisi del trial Hokusai-VTE.

Le varianti genetiche possono identificare, tra i pazienti con tromboembolismo venoso (VTE), un rischio aumentato di sanguinamento in caso di trattamento con warfarin rispetto a edoxaban. Lo dimostrano i risultati – apparsi online su “Heart” - di una sottoanalisi del trial Hokusai-VTE.

«Gli antagonisti della vitamina K (VKA) con eparinizzazione iniziale sono da tempo considerati un pilastro per la gestione della VTE» ricordano gli autori, guidati da Alexander G. Vandell, Translational Medicine & Clinical Pharmacology, Daiichi Sankyo Pharma Development, Edison (USA).

Tuttavia, come è noto, vi è un elevato grado di variabilità interindividuale nella rapporto dose-risposta ai VKA, che rimpone frequenti e scomodi controlli in laboratorio dello stato di coagulazione. Probabilmente a causa di questa variabilità e della stretta finestra terapeutica dei VKA, il loro uso è spesso associato a gravi complicazioni emorragiche.

«Per superare alcune delle limitazioni dei VKA, sono stati sviluppati anticoagulanti orali diretti come edoxaban, un potente fattore di inibitore Xa» riprendono gli autori. «Come classe, rispetto ai VKA, questi agenti sono almeno altrettanto efficaci, associati a un minore rischio di sanguinamento maggiore, hanno una farmacodinamica maggiormente prevedibile e richiedono un monitoraggio di laboratorio meno frequente nei soggetti con VTE».

Già posta attenzione nell’ENGAGE AF-TIMI 48 agli alleli VKORC1 e CYP2C9
In ogni caso, la risposta individuale ai VKA, come il warfarin, è influenzata dalla demografia, dalle caratteristiche cliniche e dai fattori genetici. A tale proposito, spiegano gli autori, quelli «che influenzano la risposta ai VKA includono i polimorfismi nei geni dell'epossido-reduttasi della vitamina C (VKORC1) e del citocromo P450 2C9 (CYP2C9)».

Va ricordato che gli alleli CYP2C9, il più delle volte associati ad aumentata sensibilità a warfarin, sono più comuni in individui di discendenza europea rispetto a quella africana o asiatica, mentre la prevalenza dell’allele del VKORC1, associato con il massimo aumento di sensibilità al warfarin, è più comune in soggetti di origine asiatica.

Una recente sottoanalisi dell’ENGAGE AF-TIMI 48, un grande studio randomizzato in doppio cieco, double-dummy, che ha confrontato edoxaban con warfarin nella prevenzione di Ictus ed eventi embolici sistemici in pazienti con fibrillazione atriale (AF), ha evidenziato che i pazienti randomizzati a ricevere warfarin e classificati come responders sensibili o altamente sensibili al warfarin, in base ai genotipi CYP2C9 e VKORC1, hanno sperimentato più sanguinamenti associati a warfarin e trascorso più tempo in sovracoagulazione rispetto al normale.

«Questo effetto» osservano Vandell e colleghi «si è rilevato durante i primi 90 giorni della terapia con warfarin, ma non era presente dopo, suggerendo che l'effetto della genetica sul rischio di emorragia indotta da warfarin è più forte durante l'inizio della terapia, quando la dose di warfarin è ancora in fase di ottimizzazione».

Questi risultati, fanno notare, hanno confermato che per la prevenzione dell'ictus nei pazienti affetti da AF, rispetto al warfarin, l'edoxaban si è associato a una maggiore riduzione del rischio di emorragia nei responders sensibili e altamente sensibili rispetto ai normal responders nei primi 90 giorni.

«Tuttavia, non è noto se esistono analoghi rischi di sanguinamento elevato geneticamente associati con warfarin anche per i pazienti con VTE durante la transizione da eparina ad anticoagulanti orali» spiegano. «L'analisi attuale è stata progettata per replicare i risultati di ENGAGE AF-TIMI 48 ed esaminare se i risultati precedenti potessero essere estesi ai pazienti con VTE».

I pazienti con genotipi altamente sensibili al VKA sono più a lungo in sovradosaggio
«L’Hokusai VTE, trial randomizzato, multinazionale, in doppio cieco e di non inferiorità, aveva valutato la sicurezza e l'efficacia di edoxaban rispetto al warfarin nei pazienti con VTE inizialmente trattati con eparina» ricordano gli autori.

«In questa sottoanalisi dell’Hokusai VTE, i pazienti genotipizzati per le varianti nei geni CYP2C9 e VKORC1 sono stati suddivisi in tre tipi di sensibilità al warfarin (normali, sensibili e altamente sensibili) in base ai loro genotipi» spiegano Vandell e colleghi. Inoltre «è stata condotta anche un'analisi esplorativa confrontando i ‘normal responders’ ai ‘responders sensibili’ in gruppi (per esempio: responders sensibili e altamente sensibili).

L'analisi ha incluso il 47,7% dei pazienti in VTE Hokusai (3.956 su 8.292). Tra i 1.978 pazienti randomizzati a warfarin, il 63,0% (1.247) erano normal responders, il 34,1% (675) erano responders sensibili e il 2,8% (56) erano responders altamente sensibili.

Rispetto ai normali responders, i responders sensibili e altamente sensibili evidenziavano una discontinuazione della terapia con eparina più precoce (p inferiore a 0,001), una diminuzione della dose finale settimanale di warfarin (p inferiore a 0,001), più tempo trascorso in sovradosaggio (p inferiore a 0,001) e un aumentato rischio di sanguinamento con warfarin (responders sensibili: HR 1,38 [95% CI 1,11 a 1,71], p = 0,0035; responders altamente sensibili. HR 1,79 [95% CI 1.09 a 2.99]; p = 0,0252).

«I risultati di questa analisi estendono i risultati della precedente analisi farmacogenetica di ENGAGE AF-TIMI 48, dimostrando che i pazienti con VTE che hanno un genotipo del warfarin sensibile o altamente sensibile (CYP2C9 e VKORC1) trascorrono più tempo in sovradosaggio, richiedono una dose inferiore di warfarin e hanno livelli di emorragia più elevati con warfarin» commentano gli autori.

«Inoltre» concludono «questa sottoanalisi suggerisce che, rispetto ai normali responders a warfarin, quelli sensibili possono avere un rischio maggiore di sanguinamento in trattamento con warfarin rispetto a edoxaban».

Giorgio Ottone

Bibliografia:
Vandell AG, Walker J, Brown KS, et al. Genetics and clinical response to warfarin and edoxaban in patients with venous thromboembolism. Heart, 2017 Jul 8. [Epub ahead of print]
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