Warfarin a bassa intensitÓ, opzione anticoagulante dopo sostituzione valvolare aortica con protesi On-X

La duplice terapia antipiastrinica (DAPT) non supporta la terapia anticoagulante standard dopo la sostituzione chirurgica della valvola aortica (SAVR) con la protesi meccanica On-X (bileaflet di ultima generazione), ma per alcuni pazienti il warfarin a bassa intensitÓ pu˛ essere un'opzione. Lo sostengono i ricercatori dello studio PROACT (Prospective Randomized On-X Anticoagulation Trial), pubblicato sul "Journal of American College of Cardiology" (JACC).

La duplice terapia antipiastrinica (DAPT) non supporta la terapia anticoagulante standard dopo la sostituzione chirurgica della valvola aortica (SAVR) con la protesi meccanica On-X (bileaflet di ultima generazione), ma per alcuni pazienti il warfarin a bassa intensità può essere un'opzione. Lo sostengono i ricercatori dello studio PROACT (Prospective Randomized On-X Anticoagulation Trial), pubblicato sul “Journal of American College of Cardiology” (JACC).

Il PROACT (1) è uno studio di non inferiorità condotto in 41 siti. Comune a tutti i partecipanti allo studio è stato l'impianto della protesi meccanica On-X progettata per funzionare con meno anticoagulanti.

Tutti i pazienti che assumevano warfarin ricevevano un monitor INR (home international normalized ratio) internazionale per i test domiciliari settimanali (due misurazioni al mese richieste per la verifica della compliance). Per ‘warfarin a bassa intensità’ si è inteso il mantenimento dell'INR nell'intervallo 1,5-2,0, mentre il gruppo warfarin standard aveva un INR di 2,0-3,0.

Dopo un periodo iniziale di 3 mesi di terapia anticoagulante standard, i pazienti sottoposti a SAVR a basso rischio tromboembolico sono stati randomizzati a DAPT con acido acetilsalicilico (ASA) e clopidogrel o anticoagulazione continuata con warfarin standard più ASA (n = 102).

Più frequenti eventi tromboembolici con DAPT
L'endpoint primario - un composito di sanguinamento maggiore e minore, eventi tromboembolici e trombosi valvolare - era più comune con DAPT su 631,6 anni-paziente (10,07% contro 3,78%, P = 0,003).

In particolare, si è scoperto un significativo aumento degli eventi tromboembolici cerebrali con DAPT (3,12% contro 0,29% per paziente-anno, P = 0,02), ma nessuna differenza nel sanguinamento o nella mortalità per tutte le cause tra i gruppi, riportano gli autori, guidati da John Puskas, del Mount Sinai Health System di New York.

I risultati sono stati sufficienti per il Consiglio di monitoraggio dei dati e della sicurezza (Data and Safety Monitoring Board) per raccomandare l'interruzione dell’arruolamento di questi pazienti. «L'incidenza assoluta del tromboembolismo nel gruppo DAPT era abbastanza bassa da soddisfare gli attuali criteri di performance oggettivi della FDA» scrivono Puskas e colleghi.

«Tuttavia» precisano «la decisione di interrompere questo braccio dello studio è stata basata in parte su una recente letteratura che indica che la risposta a lungo termine a clopidogrel può essere variabile e poi dall'osservazione che il 24% dei pazienti nuovamente testati alla fine dello studio PROACT non era più adeguatamente responsivo a clopidogrel secondo i requisiti del protocollo».

Minor numero di sanguinamenti maggiori con warfarin ridotto
Per quanto riguarda i pazienti a maggiore rischio tromboembolico - che presentavano cioè almeno un fattore di rischio tromboembolico – il fatto di essere randomizzati a warfarin a bassa intensità (n = 185) invece che a warfarin standard (n = 190) - mentre era mantenuta la terapia con ASA - si è legato a una riduzione dell’endpoint primario a oltre 2.035,2 anni-paziente (5,50% contro 9,35% per paziente-anno, P = 0,002).

Ciò è stato determinato da un minor numero di sanguinamenti maggiori (1,59% contro 3,94% per paziente-anno, P = 0,002) e minori (1,27% contro 3,49% per paziente-anno, P = 0,002). Peraltro questi pazienti condividevano probabilità simili di tromboembolismo e mortalità per tutte le cause con i controlli.

Ampi elogi e qualche appunto nell’editoriale di commento
«Lo studio PROACT fornisce prove convincenti che i pazienti con valvole aortiche meccaniche On-X possono essere trattati con warfarin a bassa intensità» hanno scritto Richard Whitlock, del David Brayley Cardiac, Vascular and Stroke Research Institute di Hamilton (Ontario, Canada) e colleghi, in un editoriale di commento(2).

«Le valvole On-X sono ritenute meno trombogene rispetto alle valvole meccaniche convenzionali perché non contengono silicone e sono progettate per migliorare il flusso laminare e i bassi gradienti pressori» spiegano.

«I risultati indicano chiaramente che la DAPT non è un'alternativa valida all'anticoagulazione per i pazienti con valvole aortiche meccaniche e suggeriscono che le valvole meccaniche bileaflet di nuova generazione nella posizione aortica necessitano di una terapia anticoagulante meno intensa di quella attualmente raccomandata».

Tuttavia l'editoriale fa notare che, seppure lo studio PROACT abbia raggiunto il suo outcome prespecificato di non-inferiorità, ci sarebbero voluti almeno 1.000 pazienti seguiti per 5 anni per concludere che la combinazione di warfarin a ridotta intensità e ASA è del tutto non inferiore alla combinazione di warfarin a intensità standard e ASA per la prevenzione di eventi tromboembolici.

Le scoperte del trial - hanno inoltre rilevato Puskas e colleghi - non possono essere estrapolate a quelle ottenibili con altri dispositivi SAVR, aggiungendo che un'altra limitazione dello studio consiste nel fatto che, essendo stati tutti i pazienti trattati con warfarin trattati anche con ASA, rimane non chiaro quali siano gli outcomes clinici derivanti dall’uso del solo warfarin.

A.Z.

Riferimenti bibliografici:
1) Puskas JD, Gerdisch M, Nichols D, et al. Anticoagulation and Antiplatelet Strategies After On-X Mechanical Aortic Valve Replacement. J Am Coll Cardiol. 2018 Jun 19;71(24):2717-2726. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.535.
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2) Whitlock RP, Bhatt DL, Eikelboom JW. Reduced-Intensity Anticoagulation for Mechanical Aortic Valve Prostheses. J Am Coll Cardiol. 2018 Jun 19;71(24):2727-2730. doi: 10.1016/j.jacc.2018.04.018.
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