Idrossiclorochina, prime crepe nella sua immagine di efficacia come anti Covid. Oltreoceano scontro tra scienziati e politici

COVID-19

Uno dei primi farmaci utilizzati nella lotta al coronavirus č l'idrossiclorochina. L'attenzione su questo farmaco č nata inizialmente dai dati che arrivavano dalla Cina e da altre evidenze anedottiche come uno studio francese condotto su 24 pazienti che ha fatto il giro del mondo. Intanto sono stati avviati altri studi ma finora non c'č nulla di conclusivo. Anzi. Alcuni trial come quello recentissimo dei Veterans Affairs americani e uno studio cinese hanno evidenziato un indebolimento dell'immagine di efficacia di questa molecola nei confronti dei casi gravi di Covid-19 e hanno anche causato scontri tra scienziati e politici soprattutto oltreoceano. 

Uno dei primi farmaci utilizzati nella lotta al coronavirus è l’idrossiclorochina. L’attenzione su questo farmaco è nata inizialmente dai dati che arrivavano dalla Cina e da altre evidenze anedottiche come uno studio francese condotto su 24 pazienti che ha fatto il giro del mondo. Intanto sono stati avviati altri studi ma finora non c’è nulla di conclusivo.

Anzi. Alcuni trial come quello recentissimo dei Veterans Affairs americani e uno studio cinese hanno evidenziato un indebolimento dell’immagine di efficacia di questa molecola nei confronti dei casi gravi di Covid-19 e hanno anche causato scontri tra scienziati e politici soprattutto oltreoceano.

Perché l’idrossiclorochina?

L'idrossiclorochina (HCQ) è stata originariamente approvata dall’Fda nell'aprile 1955. È stato uno dei primi potenziali agenti a mostrare la capacità di rallentare la SARS-CoV-2, il nuovo coronavirus, con studi condotti in laboratorio. Tali risultati, pur essendo un utile indizio scientifico, spesso non si traducono in efficacia nelle persone infette.

L'idrossiclorochina è stata proposta come trattamento perché potrebbe bloccare la fusione della SARS-CoV-2, il virus che causa la malattia da coronavirus, con le cellule ospiti in cui può riprodursi e diffondersi. Tipicamente usato per trattare il lupus e l'artrite reumatoide, il farmaco, ha anche un effetto immunosoppressivo che è stato ipotizzato utile in caso di COVID-19 grave.
Piccoli studi in Cina e Francia hanno sollevato le speranze di un possibile beneficio, cosicché molti Paesi hanno cominciato ad usarlo compresi gli Stati Uniti.

Gli studi che mettono in discussione l’idrossiclorochina

Studio cinese
All'inizio di aprile, gli scienziati cinesi hanno pubblicato uno studio su 62 pazienti con casi lievi di Covid-19. Lo studio è stato randomizzato e i gruppi di trattamento e controllo erano comparabili. Lo studio ha rilevato una differenza statisticamente significativa nel tempo impiegato dai due gruppi per riprendersi; i pazienti che avevano ricevuto HCQ mostravano periodi più brevi di febbre e tosse.

Il numero di pazienti coinvolti però era molto piccolo e i ricercatori non hanno incluso pazienti con malattie gravi o critiche. Questo studio non è stato ancora sottoposto a peer review. Gli studi in pre-print sono all'inizio del processo di pubblicazione scientifica e possono essere successivamente ritirati.

Gli autori dello studio hanno concluso che i loro risultati hanno "parzialmente confermato" il potenziale dell'HCQ come trattamento, ma hanno affermato che sono necessari studi su larga scala, nonché ricerche di base per comprendere il meccanismo con cui il farmaco sta influenzando le persone.

Studio francese
In un'analisi retrospettiva francese pubblicata come pre-print a metà aprile, i ricercatori non hanno trovato “alcuna prova” dell’efficacia della idrossiclorochina confrontando 84 pazienti che avevano ricevuto il farmaco e 97 che non lo avevano fatto.

E’ un’analisi retrospettiva e non un RCT, e un chiaro fattore di confusione è che i ricercatori non sanno perché i medici abbiano deciso di trattare alcuni pazienti con HCQ e altri no. Il documento non è stato ancora sottoposto a peer review.

Studio brasiliano
A metà aprile, un gruppo di ricercatori brasiliani ha pubblicato un pre-print rivelando di aver interrotto una sperimentazione clinica sull’ idrossiclorochina a dosi elevate dopo aver osservato alti tassi di aritmie e un gran numero di decessi. I ricercatori hanno "fortemente raccomandato" che i medici non utilizzino più la dose elevata del farmaco.

Lo studio brasiliano è stato progettato per confrontare l'efficacia di due diverse dosi di idrossiclorochina e non ha incluso un gruppo di controllo che ha ricevuto solo un placebo. I ricercatori hanno scoperto che la dose più elevata, che hanno scelto perché raccomandato dalle autorità cinesi, non era sicura, ma continuano a valutare l'efficacia di una dose più bassa. Anche questo studio non è stato ancora sottoposto a peer review.

Studio americano
I dati di un’ analisi retrospettiva di 368 pazienti Covid-19 ricoverati negli ospedali americani che fanno capo alla rete dello U.S. Department of Veterans Affairs, sono stati pubblicati online martedì. Hanno suggerito che né l'idrossiclorochina o una combinazione di essa con l'antibiotico azitromicina hanno impedito ai pazienti di andare incontro a decesso o alla necessità di ventilazione meccanica.

Il tasso di decessi dei pazienti dei gruppi HCQ, HCQ+AZ, e senza HCQ erano i seguenti: 27,8%, 22,1%, 11,4%, rispettivamente. I tassi dei pazienti in ventilazione assistita erano i seguenti: 13,3% (HCQ), 6.9%,(AZ+HCQ) 14.1% (no HCQ).

Di conseguenza il rischio di decesso per ogni causa è risultato maggiore nel gruppo HCQ, ma non in quello HCQ+AZ. Il rischio di andare in ventilazione assistita era simile tra i gruppo con e senza idrossiclorochina, e leggermente più basso in quello HCQ+AZ.

I risultati non sono conclusivi, in quanto provengono da uno studio retrospettivo ma gli autori evidenziano di non aver trovato alcuna prova che l'uso di idrossiclorochina, con o senza azitromicina, riduca il rischio di ventilazione meccanica nei pazienti ospedalizzati con Covid-19. Un'associazione di aumento della mortalità complessiva è stata identificata nei pazienti trattati con sola idrossiclorochina.

I dati sono stati pubblicati online come pre-print, non ancora sottoposti a peer review per potenziali errori o altre fonti di pregiudizio che potrebbero influenzare le conclusioni degli autori. Se però le conclusioni dello studio saranno ritenute valide, si aggiungeranno alle evidenze crescenti, sopra menzionate, che non giustificano il proseguimento della prescrizione dell'antimalarico se non sulla base di suggestioni cliniche, dell’emotività del momento e di assenza di cure certe.

Sulla base di questi risultati, le linee guida dell’NIH, pubblicate per la prima volta martedì, affermano che non vi sono "dati clinici sufficienti" per fare delle raccomandare a favore o contro l'uso dell'idrossiclorochina.

Scontro fra scienziati e politici

Rick Bright, direttore della Biomedical Advanced Research and Development Agency (BARDA), ha affermato mercoledì di essere stato costretto a lasciare la sua posizione di leader dell'organizzazione, che svolge un ruolo chiave nel coordinamento e nel finanziamento degli sforzi del settore privato per lo sviluppo di contromisure contro il bioterrorismo, ma anche contro le minacce chimiche, nucleari e radiologiche, nonché contro l'influenza pandemica e le malattie emergenti come il nuovo coronavirus.

Come ha spiegato lo stesso Bright al New York Times, il suo addio improvviso, è stato un duro colpo considerato il lavoro accelerato e di alto profilo che sta facendo BARDA sul coronavirus, è il risultato di "scontri" con la leadership politica del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani proprio sull'uso di farmaci non provati contro la malaria per il trattamento di COVID-19.

Il presidente Donald Trump e diversi suoi alleati politici hanno regolarmente promosso alcuni farmaci come efficaci contro il nuovo coronavirus, anche se le prove finora generate non sono affatto conclusive.

L'apparente espulsione di Bright segnerebbe una drammatica escalation di tensione tra la Casa Bianca, che brama l'arrivo rapido di un trattamento per Covid-19, e la comunità scientifica, che è in gran parte riluttante a promuovere qualsiasi farmaco prima che prove sufficienti dimostrino il suo beneficio.

La clorochina e l'idrossiclorochina, due pillole per la malaria, sono diventate un punto di infiammabilità in quel conflitto e, da quanto sostiene Bright, un fattore nella sua rimozione come direttore del BARDA, una delle principali agenzie di ricerca dell'HHS.

Le linee guida NIH sono caratterizzate da un continuo aggiornamento man mano che gli studi clinici generano nuovi dati.
A quanto oggi dicono queste linee guida, nei pazienti che assumono l’idrossiclorochina come parte di uno studio clinico o come uso di emergenza, i medici devono monitorare l’eventuale insorgenza di un effetto collaterale cardiaco chiamato prolungamento dell'intervallo QT, che è un segno di potenziali interruzioni del ritmo cardiaco.

Per lo stesso motivo, le linee guida NIH sconsigliano l'uso della combinazione idrossiclorochina-azitromicina al di fuori di uno studio clinico e hanno anche messo in guardia contro l'uso del farmaco per l'HIV lopinavir/ritonavir e altri medicinali analoghi per l'HIV noti come inibitori della proteasi "a causa della farmacodinamica sfavorevole e dei dati clinici negativi".

Al via studio randomizzato di Novartis

Novartis ha reso noto che a breve partirà uno studio su 440 pazienti per determinare se l'idrossiclorochina, può efficacemente trattare Covid-19, la malattia causata dal romanzo coronavirus. Lo studio avrà un disegno randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo, il gold standard medico.

Ai pazienti verrà assegnata una delle tre opzioni: idrossiclorochina, la combinazione di idrossiclorochina e l'antibiotico azitromicina, o placebo. Inoltre, i pazienti dei tre gruppi riceveranno la terapia standard per il Covid-19. I pazienti riceveranno una dose di carico di 600 milligrammi di idrossiclorochina e poi 200 mg tre volte al giorno.

Lo studio non includerà pazienti molto malati e con ventilatori. Includerà gli adulti che sono ricoverati in ospedale e sono in quella che i medici chiamano la popolazione da moderata a grave, per esempio, coloro che hanno bisogno di un'integrazione di ossigeno.

Conclusioni

Ad oggi, nessuno dei farmaci usati e sperimentati per la lotta alla malattia indotta dal coronavirus ha evidenze tali da essere raccomandato come trattamento efficace.

Nel caso dell’idrossiclorochina nel Covid-19, per la seconda volta in assoluto l’Fda ha consentito l'uso di un farmaco per un'indicazione non approvata, in situazioni in cui gli studi clinici non sono disponibili o non siano possibili.

L’NIH ha però redatto di recente delle linee guida per la gestione della malattia indotta da coronavirus; queste raccomandazioni sono pubblicate come “documento aperto” che si aggiornerà costantemente man mano che arriveranno risultati sia dagli studi sull’idrossiclorochina che da altri farmaci in sperimentazione per il Covid.

Il gruppo di esperti scientifici, guidato da Anthony Fauci, considerati gli studi sopra illustrati, ha affermato e precisato nelle linee guida che ad oggi non vi sono dati sufficienti per "raccomandare a favore o contro" l'idrossiclorochina o la clorochina. Gli esperti inoltre raccomandano di non utilizzare l'idrossiclorochina con azitromicina a causa del rischio di aritmia cardiaca

Bisognerà aspettare gli studi su grandi numeri, randomizzati e controllati.

Wang M. et al., Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0. Epub 2020 Feb 4.
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Gautret P. et al., Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. 
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Mayla Gabriela Silva Borba et al., Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study)
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Joseph Magagnoli,et al., Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19
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Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines
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