COVID-19

Rari eventi trombotici dopo il vaccino Covid: uno studio sul NEJM propone una strategia di trattamento

Trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino (VITT). E' questo il nome proposto per la patologia trombotica rilevata in rarissimi casi in occasione della somministrazione del vaccino AstraZeneca. La definizione arriva dagli autori di uno studio appena pubblicato sul New England Journal of Medicine che documenta una serie di case report nei quali si sono osservati eventi trombotici che coinvolgono una forma di trombocitopenia dopo l'inoculazione del vaccino sviluppato congiuntamente dall'Università di Oxford e AstraZeneca. Lo studio propone anche una procedura per la diagnosi precoce di questa patologia iatrogena e il suo trattamento.

Trombocitopenia trobotica immunitaria indotta da vaccino (VITT). E’ questo il nome proposto per la patologia trombotica rilevata in rarissimi  casi in occasione della somministrazione del vaccino Covid di AstraZeneca. La definizione arriva dagli autori di uno studio appena pubblicato sul New England Journal of Medicine che documenta una serie di case report nei quali si sono osservati eventi trombotici che coinvolgono una forma di trombocitopenia dopo l'inoculazione del vaccino sviluppato congiuntamente dall'Università di Oxford e AstraZeneca.

Lo studio del NEJM si è focalizzato sugli eventi osservati in Austria e Germania ed stato accompagnato da un breve report che conferma risultati simili in una coorte norvegese.

Presi insieme i documenti mostrano un chiaro legame tra questo vaccino e le "anomalie di coagulazione" che hanno portato i paesi di tutto il mondo a mettere in pausa o rivedere i loro piani per l'uso del prodotto Oxford/AstraZeneca. Criticamente, dicono gli autori, i rapporti indicano anche la strada per i test definitivi che permetterebbero ai pazienti affetti di essere rapidamente identificati e trattati, potenzialmente evitando gravi eventi trombotici.

L'analisi tedesca/austriaca ha ricevuto un'ampia attenzione dei media quando è stata resa pubblica ancora prima della pubblicazione definitiva. Per questa particolare patologia è stata coniata la definizione di "trombocitopenia immunitaria indotta da vaccino" (VITT), che assomiglia alla trombocitopenia autoimmune indotta da eparina.

Gli autori sottolineano la similitudine con i quadri clinici della risposta immunitaria all’eparina “il quadro clinico della trombocitopenia da moderata a grave e delle complicazioni trombotiche in siti inusuali che iniziano circa 1 o 2 settimane dopo la vaccinazione contro la SARS-CoV-2 con ChAdOx1 nCov-19 suggerisce un disturbo che clinicamente assomiglia alla trombocitopenia grave indotta dall'eparina, un noto disturbo protrombotico causato da anticorpi attivatori delle piastrine che riconoscono complessi multimolecolari tra i fattori piastrinici 4 (PF4) cationici, cioè con carica positiva, ed l’eparina anionica, cioè con carica elettrica negativa.

Tuttavia, a differenza della situazione osservata nella trombocitopenia indotta da eparina, questi pazienti vaccinati non hanno ricevuto alcuna eparina per spiegare la successiva comparsa di trombosi e trombocitopenia.”

Come è stato condotto lo studio sui pazienti austriaci e tedeschi
Nel documento, Andreas Greinacher, Università di Greifswald, Germania, e colleghi dettagliano le caratteristiche cliniche e di laboratorio tra 11 pazienti studiati in Austria e Germania che hanno sviluppato trombosi/trombocitopenia dopo la vaccinazione ChAdOx1 nCoV-19, nonché i risultati dei test per 28 campioni di sangue da ulteriori pazienti riferiti per possibili eventi trombotici associati al vaccino. Degli 11 soggetti originali, nove erano donne di età compresa tra 22 e 49 anni. In tutto, nove su 11 avevano trombosi venosa cerebrale, tre avevano trombosi splancnico-venosa, tre avevano embolia polmonare, e quattro avevano altre trombosi; sei pazienti sono morti. Negli altri 28 pazienti sottoposti a test, tutti sono risultati positivi agli anticorpi del fattore 4 delle piastrine (PF4)-eparina nel test ELISA, nessuno dei quali era stato trattato con eparina.

Il documento propone una potenziale strategia diagnostica e terapeutica per la gestione dei pazienti che mostrano un risultato ELISA fortemente positivo dopo la vaccinazione, basandosi su anticoagulazione non eparina, in particolare immunoglobulina ad alte dosi.
Questo vaccino è stato usato nel 25% dei destinatari del vaccino in Germania e nel 30% dei destinatari in Austria, nota il documento. Secondo l'European Centre for Disease Prevention and Control's vaccine tracker, 607.200 dosi del vaccino Oxford/AstraZeneca sono state distribuite in Austria e più di 5,5 milioni in Germania.

Rapporto norvegese
Nel rapporto norvegese, i ricercatori guidati da Nina H Schultz, (Oslo University Hospital, Norvegia), descrivono cinque casi su una stima di 132.686 pazienti che sono stati vaccinati con una prima dose di ChAdOx1 (e nessuno ha ricevuto una seconda). Tutti e cinque i pazienti (quattro donne) erano operatori sanitari di età compresa tra 32 e 54 anni; quattro presentavano una grave trombosi venosa cerebrale con emorragia intracranica, che è stata fatale in tre soggetti. Quattro dei cinque pazienti avevano ricevuto eparina a basso peso molecolare prima della raccolta del campione di sangue.

"Anche se rara, la VITT è un fenomeno nuovo con effetti devastanti per giovani adulti altrimenti sani e richiede un'analisi approfondita dei rischi e dei benefici", concludono. "I risultati del nostro studio indicano che la VITT può essere più frequente di quanto riscontrato in studi precedenti in cui è stata indagata la sicurezza del vaccino ChAdOx1 nCoV-19".

Schultz et al concludono anche che i loro risultati, fornendo un collegamento tra la vaccinazione e questa insolita risposta immunitaria "rafforzano l'opinione" che la vaccinazione è stata la causa scatenante di questa particolare risposta avversa; inoltre, i risultati suggeriscono che il trattamento endovenoso precoce con immunoglobulina può essere utile, data la sua comprovata efficacia contro la HIT spontanea. I medici dovrebbero avere "una bassa soglia" per richiedere il test ELISA" per gli anticorpi PF4 quando si sospetta la VITT.

Quello che già si sapeva su questo disordine della coagulazione
Negli ultimi anni, è stato riconosciuto che i fattori scatenanti diversi dall'eparina possono causare un disordine protrombotico che assomiglia fortemente alla trombocitopenia indotta dall'eparina sia su base clinica che sierologica, compresi alcuni farmaci polianionici (ad esempio, il polisolfato di pentosan, l'agente antiangiogenico PI-88, e il condroitin solfato ipersolfatato).

Tale sindrome protrombotica è stata osservata anche in assenza di una precedente esposizione a qualsiasi farmaco polianionico, ad esempio dopo infezioni virali e batteriche e interventi chirurgici di sostituzione del ginocchio. Questi vari scenari clinici con apparenti fattori scatenanti non farmacologici sono stati classificati sotto il termine trombocitopenia autoimmune indotta da eparina.

A differenza dei pazienti con trombocitopenia classica indotta da eparina, i pazienti con trombocitopenia autoimmune indotta da eparina presentano una trombocitopenia insolitamente grave, una maggiore frequenza di coagulazione intravascolare disseminata ed eventi trombotici atipici. Il siero di questi pazienti attiva fortemente le piastrine in presenza di eparina (da 0,1 a 1,0 UI per millilitro) ma anche in assenza di eparina (attivazione piastrinica indipendente dall'eparina).

Quando questi anticorpi insoliti sono osservati in pazienti che hanno una trombocitopenia senza una precedente esposizione all'eparina, è stato usato il termine "spontanea" sindrome da trombocitopenia indotta dall'eparina. A volte, i pazienti in cui la trombocitopenia indotta da eparina si sviluppa dopo l'esposizione all'eparina presentano caratteristiche cliniche atipiche, come un inizio di trombocitopenia diversi giorni dopo l'interruzione dell'eparina (trombocitopenia indotta da eparina a insorgenza ritardata) o trombocitopenia che persiste per diverse settimane nonostante la sospensione dell'eparina (trombocitopenia persistente o refrattaria indotta da eparina). Il siero di questi pazienti mostra anche il fenomeno delle proprietà attivatrici piastriniche indipendenti dall'eparina.

Conclusioni degli autori
I risultati dello studio hanno diverse implicazioni cliniche importanti. In primo luogo, i medici dovrebbero essere consapevoli che in alcuni pazienti, la trombosi venosa o arteriosa può svilupparsi in siti insoliti come il cervello o l'addome, che diventa clinicamente evidente circa 5 a 20 giorni dopo la vaccinazione. Se tale reazione è accompagnata da trombocitopenia, può rappresentare un effetto avverso della precedente vaccinazione Covid-19. Fino ad oggi, questa reazione è stata riportata solo con il vaccino ChAdOx1 nCov-19, che è stato utilizzato in circa il 25% dei destinatari del vaccino in Germania e nel 30% di quelli in Austria.

In secondo luogo, il test ELISA per rilevare gli anticorpi PF4-eparina in pazienti con trombocitopenia indotta da eparina è ampiamente disponibile e può essere utilizzato per indagare i pazienti per una potenziale trombocitopenia postvaccinazione o trombosi associata agli anticorpi contro PF4. Un risultato ELISA fortemente positivo ottenuto in un paziente che non è stato recentemente esposto all'eparina sarebbe un'anomalia sorprendente.

In terzo luogo, gli autori hanno dimostrato che questi anticorpi riconoscono il PF4 e che l'aggiunta di PF4 aumenta notevolmente la loro rilevabilità in un test di attivazione piastrinica. Dal momento che la vaccinazione di milioni di persone sarà complicata da uno sfondo di eventi trombotici non correlati alla vaccinazione, un ELISA PF4-dipendente o un test di attivazione piastrinica PF4-enhanced può essere utilizzato per confermare la diagnosi di trombocitopenia immunitaria indotta dal vaccino attraverso questo nuovo meccanismo di formazione postvaccinazione di anticorpi attivanti le piastrine contro PF4. Anche se le decisioni di trattamento come la somministrazione di immunoglobulina per via endovenosa e l'inizio dell'anticoagulazione non hanno bisogno di attendere la diagnosi di laboratorio, la rilevazione di questi insoliti anticorpi attivanti le piastrine sarà molto importante per l'identificazione dei casi e la futura valutazione dei rischi-benefici di questo e di altri vaccini.

Possibile strategia terapeutica
Gli autori ipotizzano una potenziale strategia diagnostica e terapeutica per la gestione di questo nuovo disordine trombocitopenico protrombotico. Una possibilità è quella di somministrare immunoglobuline ad alte dosi per via endovenosa per inibire l'attivazione piastrinica mediata dal recettore Fcγ. Questa raccomandazione si basa sull’esperienza del trattamento  della grave trombocitopenia autoimmune indotta da eparina, in cui l'immunoglobulina ad alte dosi per via endovenosa porta a un rapido aumento della conta piastrinica e alla de-escalation dell'ipercoagulabilità.

L'aggiunta di immunoglobulina in dosi facilmente raggiungibili clinicamente è efficace nell'inibire l'attivazione piastrinica da parte degli anticorpi dei pazienti. La riluttanza del medico a iniziare l'anticoagulazione può essere mitigata dalla somministrazione di immunoglobulina ad alte dosi per via endovenosa per aumentare la conta piastrinica, specialmente quando un paziente presenta una grave trombocitopenia e trombosi, come la trombosi venosa cerebrale.

Dato il parallelismo con la trombocitopenia autoimmune indotta da eparina, le opzioni anticoagulanti dovrebbero includere anticoagulanti non eparinici utilizzati per la gestione della trombocitopenia indotta da eparina, ad esempio apixaban rivaroxaban, fondaparinux, a meno che un test funzionale abbia escluso un potenziamento dell'attivazione piastrinica eparino-dipendente.

Andreas Greinacher, Thomas Thiele, Theodore E. Warkentin Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination April 9, 2021 DOI: 10.1056/NEJMoa2104840 leggi

Nina H. Schultz,  Ingvild H. Sørvoll,  Annika E. Michelsen Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination April 9, 2021 DOI: 10.1056/NEJMoa2104882 leggi


SEZIONE DOWNLOAD