COVID-19

Screening dei farmaci contro il COVID-19, tra le molecole più promettenti il calcio-antagonista barnidipina

Secondo uno studio effettuato con metodi di ricerca informatica, barnidipina, un calcio-antagonista indicato per il trattamento dell'ipertensione, potrebbe svolgere un ruolo antivirale nei confronti della SARS-CoV-2 o comunque di supporto nel controllo nelle complicazioni dei pazienti affetti da COVID-19, tra le quali una delle principali è proprio l'ipertensione. 

Secondo uno studio effettuato con metodi di ricerca informatica, barnidipina, un calcio-antagonista indicato per il trattamento dell’ipertensione, potrebbe svolgere un ruolo antivirale nei confronti della SARS-CoV-2 o comunque di supporto nel controllo nelle complicazioni dei pazienti affetti da COVID-19, tra le quali una delle principali è proprio l’ipertensione.

È quanto emerge da uno studio di “riposizionamento computazionale di farmaci”, altrimenti detto Drug Repurposing, pubblicato sugli “Archives of Medical Research”.

Lo studio è stato svolto da un gruppo di ricercatori impegnati nello screening di biblioteche digitali di farmaci con lo scopo di valutare le interazioni molecolari in grado di bloccare la replicazione della SARS-CoV-2. In questo modo, hanno scoperto che alcune molecole a basso costo e a bassa tossicità approvate dall’FDA per altre patologie si sono dimostrate efficaci nel bloccare il COVID-19, riuscendo nello specifico a contrastare la proteina Mpro del virus.

In particolare, utilizzando questa metodica, sono state individuate cinque molecole promettenti nell’interazione con la proteina Mpro (attraverso la formazione di interazioni idrofile, idrofobiche ed elettrostatiche) tra le quali barnidipina, che si è dimostrata in grado di legarsi a ben tre aminoacidi di tale proteina, inibendola.

Un nuovo target: la proteina Mpro
Anche remdesivir e favipiravir sono “farmaci riposizionati” e attualmente approvati dalla FDA per il trattamento del COVID-19, ricordano gli autori, guidati da  Krishnaprasad Baby, del Collegio di Scienze Farmacologiche di Manipal (India). Questi farmaci, aggiungono, «agiscono inibendo la RNA polimerasi RNA-dipendente virale (RdRp)» ma hanno limitazioni in termini di rapporto costo-efficacia e reazioni avverse ai farmaci come iperuricemia, teratogenicità e prolungamento dell'intervallo QT.

«Allo stesso modo» proseguono «è approvata dalla FDA la classe di farmaci anti-infiammatori e immunosoppressori corticosteroidi, come il desametasone. I corticosteroidi» fanno notare, peraltro, «hanno limitazioni in termini di tossicità dose-dipendenti e interazioni farmaco-malattia.

I ricercatori hanno segnalato alcune proteine chiave che potrebbero agire come bersagli farmacologici. Tra queste, la proteasi maggiore Mpro è stata la prima struttura cristallografica proteica pubblicata che ha evidenziato di svolgere un ruolo di primo piano nella replicazione virale, rappresentando un attraente bersaglio farmacologico per la scoperta di farmaci. «Quindi» spiegano Baby e collaboratori «per mirare a Mpro e inibirla, abbiamo effettuato lo screening virtuale dei farmaci approvati dalla FDA utilizzando un noto approccio di riproposizione dei farmaci mediante strumenti assistiti da computer».

I vantaggi della tecnica dello screening virtuale dei farmaci
«Il riutilizzo e il riposizionamento dei farmaci per COVID-19 è un’area di interesse per molti ricercatori» specificano gli autori. «Per la riconversione dei farmaci, la selezione del target è un passaggio importante. In questo studio, abbiamo selezionato la principale proteasi M che è convalidata e altamente esplorata per il riutilizzo contro il COVID-19». A tale scopo «abbiamo effettuato lo screening virtuale dei farmaci approvati dalla FDA ricorrendo al database DrugBank».

«Lo screening virtuale è un metodo potente nella scoperta di farmaci mediante modellazione computazionale per l'identificazione dei punti vulnerabili come base di partenza sia per sintetizzare nuove entità chimiche sia per il riutilizzo di farmaci» sottolineano. Questo metodo, soprattutto, riduce il tempo e il costo della scoperta di farmaci.» In questo caso, come detto, i ricercatori hanno seguito lo screening virtuale puntando alla la proteina Mpro e selezionando i 50 farmaci migliori in base ai punteggi di legame.

Le simulazioni computazionali sono state eseguite in interfase utente grafica Maestro di Schrödinger su una workstation desktop con piattaforma Ubuntu.

Il calcio-antagonista tra i primi cinque farmaci più promettenti in base alla simulazioni computazionale
Il docking (attracco) iniziale di circa 2800 farmaci era quello di riconoscere come gli agenti si legavano alla proteasi principale M. «I risultati del docking hanno fornito conoscenze sufficienti sull'affinità di legame e sull'orientamento delle interazioni ligando-proteina per inibire l'attività della proteina. Nell'SP(standard precision)-docking, 500 farmaci di punta sono stati in grado di interagire tramite legami idrogeno con il sito attivo di Mpro» riportano I ricercatori.

«Sulla base del punteggio di docking e delle interpretazioni visive, i farmaci aprepitant, barnidipina, tipiracil, arbutina e terbutalina isono risultati interagire in modo significativo con residui di M rispetto a tutti gli altri farmaci» sottolineano.

In particolare, la barnidipina ha prodotto interazioni con legami idrogeno a residui di asparagina (ASN142), cisteina (CYS145) e acido glutammico (GLU166) e un'interazione di impilamento π-π con HIE41. «La barnidipina, un farmaco calcio-antagonista e un agente antipertensivo, è stato inserito nella rosa dei candidati a causa della sua significativa interazione con Mpro. In base allo studio attuale, si tratta di un farmaco di successo che può essere sottoposto a screening per inibire la replicazione della SARS-CoV-2 nel COVID-19.

La rilevanza della ricerca in silico
«I limiti dell'attuale gestione del COVID-19 sono molti, ma i più importanti sono gli eventi avversi e il rapporto costo-efficacia. Qualsiasi farmaco suggerito ha avuto un grande impatto economico e gestionale sulla domanda e sull'offerta, a parte l’aspetto della potenza della tossicità dell'efficacia terapeutica» osservano i ricercatori.

«In quest'ottica, proponiamo che i farmaci selezionati in questo studio avranno un rapporto di benefici più elevato e potranno essere ulteriormente studiati e riutilizzati negli studi clinici».

Fonte bibliografica
Baby K, Maity S, Mehta CH, Suresh A, Nayak UY, Nayak Y. Targeting SARS-CoV-2 Main Protease: A Computational Drug Repurposing Study. Arch Med Res. 2020 Sep 17:S0188-4409(20)30957-7. doi: 10.1016/j.arcmed.2020.09.013. Epub ahead of print.
Leggi


SEZIONE DOWNLOAD