Tripla terapia antivirale contro il Covid-19. Primi dati incoraggianti su Lancet

COVID-19

Sono stati pubblicati sul Lancet i primi risultati sull'efficacia di una tripla terapia antivirale nel trattamento del Covid-19. La terapia a base di interferone beta-1b, lopinavir-ritonavir e ribavirina - insieme alle cure standard - è risultata sicura e riduce la durata della diffusione virale rispetto al solo lopinavir-ritonavir (in media 7 giorni contro 12 giorni), in pazienti con Covid-19 da lieve a moderato. Gli autori affermano che sono necessari studi di fase 3 più ampi su pazienti in condizioni critiche per confermare se questo triplo regime può fornire benefici clinicamente significativi.

Un trattamento della durata di due settimane di terapia antivirale con interferone beta-1b più lopinavir-ritonavir e ribavirina, iniziato entro 7 giorni dalla comparsa dei sintomi di Covid-19, è sicuro ed efficace nel ridurre la durata della diffusione virale rispetto al solo lopinavir-ritonavir nei pazienti con malattia da lieve a moderata, secondo il primo studio pubblicato su Lancet, randomizzato su questa terapia a tripla combinazione che ha coinvolto 127 adulti (di età pari o superiore a 18 anni) in sei ospedali pubblici di Hong Kong.

Lo studio in aperto ha arruolato 127 adulti (età media 52 anni) ricoverati in uno dei sei ospedali pubblici con infezione SARS-CoV-2 confermata in laboratorio tra il 10 febbraio e il 20 marzo 2020. A Hong Kong, tutti coloro che risultano positivi al test per Covid-19 sono stati ricoverati in ospedale.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a 14 giorni di tripla combinazione di lopinavir-ritonavir orale (400 mg/100 mg) e ribavirina (400 mg) ogni 12 ore, oltre a un massimo di tre dosi di interferone beta-1b iniettabile (8 milioni di unità internazionali) a giorni alterni per i pazienti ricoverati in ospedale a meno di 7 giorni dall'esordio dei sintomi (86 pazienti; gruppo di combinazione); o lopinavir-ritonavir da solo ogni 12 ore (41 pazienti; gruppo di controllo).

Nello studio, tutti i pazienti hanno ricevuto cure standard tra cui supporto di ventilazione, supporto per dialisi, antibiotici e corticosteroidi. Il numero medio di giorni dall'esordio dei sintomi all'inizio del trattamento in studio è stato di 5 giorni.

Durante lo studio, i ricercatori hanno esaminato il decorso clinico dei sintomi e i cambiamenti nei risultati di laboratorio (ad es. Esami del sangue, radiografie del torace) e positività virale con test molecolari regolari per la carica virale nel tampone rinofaringeo, saliva orofaringea posteriore, tampone della gola , feci e urina. Tutti i partecipanti avevano un tampone nasofaringeo positivo SARS-CoV-2 all'inizio dello studio.

L'endpoint primario era il tempo per un tampone rinofaringeo negativo per SARS-CoV-2. Gli esiti secondari includevano il tempo necessario affinché i sintomi di COVID-19 andassero definiti raggiungendo un punteggio National Early Warning Score (NEWS) pari a 0; un punteggio SOFA (Sequential Assessment Failure Assessment) pari a 0, che indica la normale funzione; Mortalità a 30 giorni; e durata della degenza ospedaliera.

Gli esiti secondari (misure di esito pianificate che non sono importanti quanto la misura di esito primario, ma che sono ancora di interesse nel valutare l'effetto di un intervento) suggeriscono che il miglioramento clinico e la durata della degenza ospedaliera possono essere significativamente più brevi nelle persone trattate con tripla combinazione meno di 7 giorni dopo la comparsa dei sintomi, rispetto al solo lopinavir-ritonavir.

Il trattamento con la tripla combinazione di farmaci ha efficacemente soppresso la carica virale (senza virus rilevabile) nel tampone rinofaringeo in media 7 giorni dall'inizio del trattamento, che era significativamente più breve della media di 12 giorni nel gruppo di controllo, trattato con solo lopinavir-ritonavir.

Gli esiti secondari hanno supportato i risultati, indicando che il miglioramento clinico era significativamente migliore nel gruppo a tripla combinazione - con la tripla terapia che dimezzava il tempo per completare l'alleviamento dei sintomi (media 4 giorni contro 8 giorni) e un punteggio SOFA di 0 (media 3 giorni contro 8 giorni), con conseguente degenza ospedaliera media significativamente più breve (9 giorni contro 14,5 giorni).

Ulteriori analisi secondarie hanno anche esaminato i tempi del trattamento e gli esiti dei pazienti. Hanno scoperto che i 52 pazienti che hanno iniziato il trattamento di combinazione (con interferone beta-1b) a meno di 7 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi hanno avuto esiti clinici e virologici migliori rispetto al gruppo di controllo che ha ricevuto il trattamento contemporaneamente (24 pazienti). Tuttavia, le persone che sono state trattate 7 giorni o più dopo aver mostrato i sintomi non hanno mostrato differenze negli esiti tra il trattamento di associazione e i gruppi di controllo (34 pazienti nel gruppo di associazione, che hanno ricevuto lopinavir-ritonavir e ribavirina ma non hanno ricevuto interferone beta-1b, e 17 nel gruppo di controllo).

"Il nostro studio dimostra che il trattamento precoce di Covid-19 da lieve a moderato con una tripla combinazione di farmaci antivirali può sopprimere rapidamente la quantità di virus nel corpo di un paziente, alleviare i sintomi e ridurre il rischio per gli operatori sanitari riducendo la durata e quantità di diffusione virale (quando il virus è rilevabile e potenzialmente trasmissibile). Inoltre, la combinazione di trattamento è apparsa sicura e ben tollerata dai pazienti ", afferma il professor Kwok-Yung Yuen dell'Università di Hong Kong che ha guidato la ricerca.

Continua, "Nonostante questi risultati incoraggianti, dobbiamo confermare in studi di fase 3 più ampi che l'interferone beta-1b da solo o in combinazione con altri farmaci è efficace nei pazienti con malattia più grave (in cui il virus ha avuto più tempo per replicarsi)”.

Non vi era alcuna differenza negli eventi avversi tra i gruppi di trattamento (48%; 41/86 gruppo di combinazione di pazienti contro 49%; 20/41 controlli) e nessuno degli effetti collaterali nel gruppo di combinazione era grave. Un paziente nel gruppo di controllo ha avuto un evento avverso grave di disfunzione epatica e interruzione del trattamento. Gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea, febbre e nausea. Nessun paziente è morto durante lo studio.

"Questi risultati suggeriscono che l'interferone beta 1-b può essere un componente chiave del trattamento di combinazione e vale la pena approfondire le indagini per il trattamento di COVID-19", afferma la co-autrice Jenny Lo del Ruttonjee dell’Hospital di Hong Kong. "Gli interferoni sono proteine presenti in natura, prodotte in risposta all'infezione virale, e la speranza è che l'interferone beta-1b aumenti la capacità del corpo di combattere la SARS-CoV-2. I futuri studi di fase 3 confermeranno presto o confuteranno l'utilità di questo candidato farmaco come trattamento per il Covid-19 ".
Gli autori nel lavoro sottolineano anche possibili analogie con altri virus.

L'esperienza con l'influenza, che ha un'alta carica virale (la quantità di virus presente nel corpo di una persona infetta) nel momento in cui compaiono i sintomi, suggerisce che il trattamento di pazienti ospedalizzati con una combinazione di più farmaci antivirali può essere più efficace dei singoli trattamenti farmacologici, e minimizzare il rischio di resistenza antivirale. Gli autori hanno ipotizzato che questo potrebbe essere un possibile approccio terapeutico per Covid-19, in cui la carica virale raggiunge il picco al momento dell'insorgenza dei sintomi.

Ricerche precedenti hanno evidenziato che una combinazione di lopinavir-ritonavir orale (normalmente usato per il trattamento dell'HIV) e ribavirina (un farmaco per il virus dell'epatite C) ha ridotto significativamente l'insufficienza respiratoria e la morte in pazienti ricoverati con sindrome respiratoria acuta grave (SARS) durante l'epidemia del 2003.
Inoltre, l'interferone beta-1b, che è stato sviluppato per trattare la sclerosi multipla (SM), ha dimostrato di ridurre la carica virale e migliorare i problemi polmonari negli studi sugli animali dell'infezione da coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS).


Gli autori evidenziano diversi limiti dello studio, incluso che si trattava di uno studio in aperto in cui sia i ricercatori che i pazienti conoscevano il trattamento che i partecipanti stavano ricevendo e non avevano un gruppo placebo.

Scrivendo in un commento collegato al lavoro, la dott.ssa Sarah Shalhoub (che non era coinvolta nello studio) della Western University in Canada afferma: "La maggior parte degli studi pubblicati finora sono stati retrospettivi o osservazionali. Pertanto, questo design controllato e prospettico randomizzato aggiunge un notevole valore alla crescente evidenza sui trattamenti, eliminando una serie di limitazioni inerenti agli studi retrospettivi ".

Continua, "Questo studio presenta un passo verso la ricerca di una terapia tanto necessaria per la SARS-CoV-2. Tuttavia, come riconosciuto dagli autori, studi futuri controllati con placebo per esaminare l'efficacia dell'interferone beta-1b da solo o in combinazione con altri farmaci per pazienti con Covid-19 confermato, gravi o in condizioni critiche. "

Hung IF et al., Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020 May 8. pii: S0140-6736(20)31042-4. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31042-4.

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