Dermatite atopica, miglioramenti significativi con upadacitinib in monoterapia 

Dermatologia

Nei pazienti con dermatite atopica da moderata a grave, l'inibitore delle Janus-chinasi upadacitinib ha raggiunto gli endpoint di efficacia, evidenziando un favorevole profilo rischio/beneficio dopo 16 settimane di trattamento, secondo i risultati di uno studio di fase IIb di dose-escalation da poco pubblicati sul Journal of Allergy e Clinical Immunology.

Nei pazienti con dermatite atopica da moderata a grave, l’inibitore delle Janus-chinasi upadacitinib ha raggiunto gli endpoint di efficacia, evidenziando un favorevole profilo rischio/beneficio dopo 16 settimane di trattamento, secondo i risultati di uno studio di fase IIb di dose-escalation da poco pubblicati sul Journal of Allergy e Clinical Immunology.

La ricerca preclinica ha mostrato che l'interruzione della segnalazione della Janus-chinasi 1 (JAK1) riduce il prurito cronico attraverso meccanismi che coinvolgono citochine TH2, che sono anche in grado di stimolare direttamente i neuroni a provocare prurito, supportando un ruolo potenziale dei JAK inibitori nel trattamento della dermatite atopica.

Upadacitinib è un inibitore JAK1 reversibile a somministrazione orale, progettato per aumentare la selettività per la JAK1 rispetto a JAK2, JAK3 e tirosina chinasi 21, e attualmente in studio per diverse malattie infiammatorie immuno-mediate. Il ridotto effetto inibitorio sulle JAK2 e JAK3 avrebbe lo scopo di ridurre gli effetti collaterali, come l'anemia e le infezioni.

«Upadacitinib ha permesso di ottenere un miglioramento dell’Eczema Area and Severity Index (EASI) del 90% nel 50% dei pazienti», ha affermato il primo autore dello studio Emma Guttman-Yassky, del dipartimento di dermatologia e laboratorio di malattie infiammatorie della pelle presso l'Icahn School of Medicine a Mount Sinai. «Questa è una delle migliori performance che abbiamo visto finora, un inizio che fa ben sperare».

Uno studio di fase IIb di dose-escalation
«L'obiettivo di questo studio era di valutare la sicurezza e l'efficacia di dosi multiple di upadacitinib rispetto al placebo negli adulti con eczema da moderato a grave» hanno premesso gli autori. «Molti altri trial hanno testato dei JAK inibitori per il trattamento della dermatite atopica, ma l'interpretazione dei risultati è stata complicata dall'uso concomitante di corticosteroidi topici (come nel caso di baricitinib). Il nostro studio è stato il primo a valutare la monoterapia con un inibitore selettivo JAK1 per la terapia di questa malattia».

Lo fase iniziale di dose-escalation della durata di 16 settimane, multicentrica (Australia, Canada, Finlandia, Germania, Giappone, Paesi Bassi, Spagna e Usa), in doppio cieco, controllata con placebo e a gruppi paralleli, facente parte di uno studio di fase IIb della durata di 88 settimane (la fase relativa alle rimanenti 72 settimane è attualmente in corso), ha coinvolto 167 pazienti adulti con malattia da moderata a grave controllata in modo inadeguato con il trattamento topico.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale 1:1:1:1 a quattro gruppi, tre dei quali sono stati sottoposti a ricevere la monoterapia con upadacitinib orale a rilascio prolungato una volta al giorno alle dosi di 7,5, 15 o 30 mg e il quarto è stato trattato con il placebo. L'endpoint primario era il miglioramento percentuale dell'EASI rispetto al basale alla settimana 16.

Favorevole profilo rischio/beneficio
Come riferito da Guttman-Yassky, entro la settimana 4 i pazienti hanno raggiunto la massima risposta, che si è mantenuta alla settimana 16. «Molti dei miei pazienti hanno partecipato allo studio ed erano molto felici. Hanno avuto un sollievo dai sintomi molto rapidamente, già nel giro di due ore, e in pochi giorni hanno riscontrato grandi miglioramenti, al punto che alcuni di essi non volevano lasciare la sperimentazione» ha aggiunto.

L'endpoint primario di efficacia è stato raggiunto rispettivamente dal 39%, 62% e 74% dai gruppi upadacitinib alle dosi di 7,5, 15 e 30 mg, rispetto al 23% con il placebo (p=0,03, p<0,001 e p<0,001), con una evidente relazione dose-risposta.

Si sono verificati effetti collaterali nel 4,8%, 2,4% e 0% nei rispettivi tre gruppi di dosaggio di upadacitinib e nel 2,5% dei soggetti nel gruppo placebo. Gli eventi avversi segnalati più frequentemente (≥10% in tutti i gruppi) sono stati infezione del tratto respiratorio superiore, peggioramento della malattia e acne (tutti di gravità lieve o moderata). Non è stata osservata alcuna relazione tra la dose di upadacitinib e l'insorgenza di eventi avversi particolari.

«Nel complesso upadacitinib si è rivelato efficace e ha mostrato un profilo rischio/beneficio favorevole rispetto al placebo, dimostrando una relazione dose-risposta per l'efficacia del farmaco, il cui dosaggio giornaliero da 30 mg ha consentito di raggiungere il massimo beneficio clinico» hanno concluso i ricercatori. «I risultati supportano l'avvio di studi di fase III randomizzati, controllati e di grandi dimensioni per confermare il suo potenziale come trattamento efficace per questa popolazione di pazienti». Uno studio di fase III con upadacitinib sta attualmente completando l’arruolamento di pazienti di età pari o superiore a 12 anni.

«Per la terapia della dermatite atopica avremo bisogno sia di farmaci iniettabili che di farmaci per via orale, dal momento che ci saranno pazienti che desiderano un'iniezione ogni 2 settimane per non pensarci più e altri che preferiranno assumere il farmaco per bocca. È positivo poter disporre di più opzioni».

Bibliografia
Guttman-Yassky E et al. Upadacitinib in adults with moderate to severe atopic dermatitis: 16-week results from a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020 Mar;145(3):877-884.
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