Nei pazienti con dermatite atopica moderata-grave il trattamento mensile e trimestrale con l’agente sperimentale rezpegaldesleukin ha mostrato risposte sostenute e in progressivo miglioramento nel tempo, con un profilo di sicurezza favorevole in linea con quanto già riportato. Sono i risultati del periodo di mantenimento in cieco di 36 settimane dello studio REZOLVE-AD, comunicati dalla compagnia sviluppatrice Nektar Therapeutics.

Rezpegaldesleukin agisce stimolando selettivamente le cellule T regolatorie attraverso il recettore dell’interleuchina-2, con l’obiettivo di ristabilire la tolleranza immunitaria alterata tipica delle malattie infiammatorie croniche. Questo approccio punta non solo a sopprimere l’infiammazione, ma a riequilibrare il sistema immunitario.

Il farmaco ha ricevuto la designazione Fast Track dall’FDA nel febbraio 2025 per dermatite atopica moderata-grave non controllata e nel luglio 2025 anche per alopecia areata severa.

Disegno dello studio 
Lo studio globale di fase 2b REZOLVE-AD ha coinvolto 393 pazienti con dermatite atopica moderata-grave. Nella fase iniziale di 16 settimane i partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 3:3:3:2 a ricevere 1 di 3 dosaggi di rezpegaldesleukin o placebo per via sottocutanea.

Coloro che ottenevano una riduzione di almeno il 50% dell’Eczema Area and Severity Index (EASI-50) vs basale entravano nella fase di mantenimento fino alla settimana 52 con somministrazione ogni 4 oppure ogni 12 settimane, mantenendo la dose iniziale. Quelli che non raggiungevano la soglia EASI-50 durante la fase di induzione sono entrati in un braccio di escape terapeutico (uscendo dal protocollo standard e accedendo a un regime alternativo, più prolungato o più intensivo, senza dover interrompere completamente lo studio), che consentiva fino a ulteriori 36 settimane di trattamento.

I criteri di inclusione richiedevano un punteggio EASI ≥16, un coinvolgimento cutaneo ≥10% e un punteggio vIGA-AD (validated Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis) ≥3.

Le risposte si mantengono nel tempo
Tra i pazienti che avevano già risposto dopo 16 settimane, una quota elevata ha mantenuto il beneficio fino a 52 settimane. Con la dose di 24 µg/kg ogni 4 settimane, il 71% ha mantenuto l’EASI-75, l’80% l’EASI-90, l’85% un punteggio vIGA-AD di 0/1 (cute libera o quasi libera da lesioni) e il 75% il miglioramento del prurito. Con la stessa dose a intervallo trimestrale, le percentuali sono state rispettivamente 83%, 78%, 63% e 77%.

Alla dose più bassa (18 µg/kg), il mantenimento è rimasto comunque consistente: con intervallo mensile l’81% ha mantenuto l’EASI-75, il 57% l’EASI-90, l’81% il vIGA-AD 0/1 e il 56% risposta sul prurito, mentre l’intervallo trimestrale le percentuali sono state rispettivamente di 76%, 57%, 62% e 61%. In pratica, tra i pazienti che avevano già risposto, circa due terzi o più hanno conservato il beneficio clinico a un anno.

Miglioramento delle risposte durante il mantenimento
Il beneficio non si è solo mantenuto me è ulteriormente migliorato nel tempo. Con la  dose di 24 µg/kg mensile, alla settimana 52 ci sono stati nuovi responder, pari al 51% per l’EASI-75, 33% per l’EASI-90, 41% per vIGA-AD 0/1 e 33% per il prurito. Con l’intervallo trimestrale, le nuove risposte sono state rispettivamente 39%, 26%, 40% e 18%.

Con la dose di 18 µg/kg mensile, i nuovi responder sono stati 17% (EASI-75), 37% (EASI-90), 23% (vIGA-AD 0/1) e 31% (prurito), mentre con intervallo trimestrale 62%, 33%, 36% e 18%, indicando che il trattamento può continuare a migliorare la malattia anche dopo la fase iniziale.

Anche la quota di pazienti con risoluzione completa delle lesioni (EASI-100) è cresciuta nel tempo. Tra tutti i pazienti in mantenimento, il regime mensile è passato dal 4% al 22%, mentre quello trimestrale dal 9% al 18%. Tra quanti avevano già risposte importanti all’inizio del mantenimento, la clearance totale è aumentata dal 6% al 30% con il regime mensile e dal 14% al 27% con quello trimestrale.

«Questi dati mostrano che rezpegaldesleukin, come agonista Treg ad ampio spettro, sta emergendo come uno dei meccanismi più importanti in sviluppo per trattare la dermatite atopica. Con mantenimento mensile o trimestrale si osservano nuove risposte e risposte sostenute sugli endpoint chiave, e una grande proporzione di pazienti raggiunge la clearance completa con EASI-100» ha dichiarato Jonathan Silverberg, Professore di Dermatologia presso la George Washington University School of Medicine and Health Sciences di Washington, DC.

Buon profilo di sicurezza e tollerabilità
Il trattamento è stato generalmente ben tollerato senza nuovi segnali di sicurezza. Il tasso di interruzione per eventi avversi è stato del 3,5%. Gli eventi avversi complessivi si sono verificati nel 72% dei pazienti trattati e ri-randomizzati, nel 65% dei soggetti nel gruppo placebo in mantenimento e nell’83% dei pazienti nel braccio escape. L’evento più frequente è stata la reazione nel sito di iniezione, quasi sempre lieve (77%), e ha portato alla sospensione del trattamento nello 0,7% dei casi.

David Rosmarin, del Dipartimento di Dermatologia e Professore Associato di Dermatologia, Indiana University School of Medicine, ha aggiunto «Questi risultati evidenziano che rezpegaldesleukin offre una modalità terapeutica completamente nuova con numerosi vantaggi rispetto alle classi esistenti. È importante che non si osservi un aumento di congiuntivite, herpes orale, ulcere orali o tumori come visto con altri meccanismi».

Nel complesso i dati mostrano tre aspetti clinicamente rilevanti, ovvero che la maggioranza dei pazienti responder mantiene il beneficio fino a un anno, una quota consistente migliora ulteriormente nel tempo e la clearance completa aumenta con la prosecuzione del trattamento. L’associazione di efficacia duratura, somministrazione poco frequente e buon profilo di sicurezza colloca rezpegaldesleukin tra i candidati biologici più promettenti per il trattamento della dermatite atopica moderata-grave.

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