Dermatologia

Epidermolisi bollosa distrofica, risultati positivi con una terapia genica sperimentale in forma topica

Nei pazienti affetti da epidermolisi bollosa distrofica, l'agente sperimentale in forma topica beremagene geperpavec ha comportato la guarigione completa delle ferite cutanee in due terzi dei soggetti dopo 6 mesi. Sono i risultati preliminari dello studio registrativo GEM-3, presentati da dalla compagnia Krystal Biotech, che sta sviluppando la molecola.

Nei pazienti affetti da epidermolisi bollosa distrofica, l’agente sperimentale in forma topica beremagene geperpavec ha comportato la guarigione completa delle ferite cutanee in due terzi dei soggetti dopo 6 mesi. Sono i risultati preliminari dello studio registrativo GEM-3, presentati da dalla compagnia Krystal Biotech, che sta sviluppando la molecola.

L’epidermolisi bollosa distrofica (DEB) è malattia monogenica rara e grave che colpisce la pelle e i tessuti delle mucose. È causata da una o più mutazioni nel gene COL7A1, responsabile della formazione della proteina del collagene di tipo VII che forma le fibrille di ancoraggio che legano il derma (lo strato interno della pelle) all'epidermide (lo strato esterno).

La mancanza di fibrille di ancoraggio funzionali porta a una pelle estremamente fragile che presenta vesciche e lacerazioni a causa di piccoli attriti o traumi. I pazienti con DEB soffrono di ferite aperte, che portano a infezioni cutanee, fibrosi che può causare la fusione delle dita delle mani e dei piedi e infine a un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma a cellule squamose, che nei casi più gravi può essere fatale.

Beremagene geperpavec (B-VEC) è una terapia genica topica sperimentale non invasiva progettata per fornire due copie del gene COL7A1 che viene applicata direttamente sulle ferite. A differenza dell'attuale standard di cura, il farmaco è stato progettato per trattare la malattia a livello molecolare, fornendo alle cellule cutanee del paziente lo stampo per produrre una proteina COL7 normale, affrontando così il meccanismo fondamentale che causa la malattia.

B-VEK ha ottenuto la designazione di farmaco orfano sia dalla Fda che dall'Ema. La Fda ha anche assegnato la fast-track designation e la rare pediatric designation per il trattamento dell'epidermolisi bollosa distrofica.

Il trial registrativo GEM-3
GEM-3 era uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di B-VEC per il trattamento dell'EB distrofica. Sono stati arruolati 31 pazienti in tre centri, di età compresa tra 1 e 44 anni.

In ogni paziente lo sperimentatore ha identificato una coppia di ferite primarie: una è stata randomizzata a ricevere un'applicazione topica settimanale del farmaco sperimentale e l'altra il placebo. Le ferite sono state trattate fino alla loro chiusura, ma l'applicazione settimanale veniva ripresa in caso di riapertura in qualsiasi momento dello studio.

L'outcome primario era la guarigione completa della ferita secondo il giudizio dello sperimentatore rispetto al placebo dopo 6 mesi di trattamento. Gli endpoint secondari includevano la guarigione completa della ferita dopo tre mesi e la variazione media della gravità del dolore misurata tramite una scala analogico visiva (VAS) o una scala FLACC rivista (FLACC-R) alle settimane 22, 24 e 26.

Oltre alle coppie di ferite target primarie, sono state selezionate e trattate ferite aggiuntive (secondarie), dando a medici e pazienti la possibilità di trattare più ferite durante l'applicazione settimanale.

I partecipanti sono tornati al sito di sperimentazione 30 giorni dopo l'ultima visita per la valutazione della sicurezza da parte dello sperimentatore e in seguito hanno avuto la possibilità di partecipare allo studio di estensione in aperto. Anche i nuovi partecipanti che non sono stati in grado di partecipare allo studio primario ma hanno soddisfatto tutti i criteri di inclusione potevano iscriversi all'estensione.

Guarigione completa e duratura delle ferite:

  • Il 67% delle ferite trattate con B-VEC ha raggiunto la guarigione completa dopo sei mesi rispetto al 22% di quelle sottoposte a placebo (differenza assoluta 45,8%, p<0,005).
  • Il 71% delle ferite trattate con B-VEC ha raggiunto la guarigione completa dopo tre mesi rispetto al 20% di quelle sottoposte a placebo (differenza assoluta 51,0%, p<0,005).
  • In un'analisi ad hoc, lo studio ha anche dimostrato una differenza statistica tra i gruppi attivo e placebo per le ferite che hanno dimostrato la guarigione completa sia a tre che a sei mesi (p<0,005).
  • B-VEC è stato ben tollerato, non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al farmaco o interruzioni dovute al trattamento. 
  • Il profilo di immunogenicità della molecola, misurato dagli anticorpi anti-HSV-1 e anti-COL7, è risultato coerente con quanto emerso nel trial precedente GEM-1/2 in cui non sono stati osservati cambiamenti significativi negli anticorpi anti-HSV-1 o anti-COL7.

«I risultati positivi ottenuti con B-VEC rappresentano il culmine di anni di studio sulle basi molecolari e sulla correzione genetica di questa malattia. I pazienti affetti da epidermolisi bollosa distrofica possono ora ricevere una terapia geneticamente mirata e facilmente somministrabile che ha dimostrato di promuovere la guarigione duratura delle ferite in questo studio clinico» ha affermato Peter Marinkovich, direttore della clinica delle malattie bollose e professore associato di dermatologia presso la Stanford University. «Questa è una pietra miliare attesa da tempo per quanti vivono con questa malattia e che ha il potenziale per cambiare drasticamente il paradigma del trattamento».

Sulla base di questi risultati, Krystal intende presentare una domanda di licenza biologica (BLA) alla Fda nella prima metà del 2022 e successivamente prevede di presentare una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio in Europa.


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