Prima di 3 puntate sulla mastocitosi sistemica indolente

La mastocitosi sistemica indolente rappresenta un paradigma particolare in medicina: una patologia che, pur non influenzando l’aspettativa di vita, può rendere la quotidianità estremamente difficile. Come evidenziato al XXXVII Congresso Nazionale della SIAAIC (Società Italiana di Allergologia, Asma e Immunologia Clinica), tenutosi a Milano, questa rara condizione sta finalmente trovando nuove e promettenti prospettive terapeutiche.

Una malattia complessa ed eterogenea
Secondo il professor Vito Sabato, co-direttore dell’Unità di Allergologia e Immunologia Clinica dell’Università di Anversa, la mastocitosi è «una malattia complessa ed eterogenea causata da una proliferazione e da un’attivazione incontrollata dei mastociti».
Ne esistono forme limitate alla cute e forme sistemiche che coinvolgono diversi organi. Tra queste ultime si distinguono varianti indolenti e aggressive, con implicazioni terapeutiche e prognostiche profondamente diverse. Le forme indolenti costituiscono oltre il 95% dei casi.

L'inganno del termine "indolente"
La definizione può trarre in inganno: non si tratta di una malattia ‘insignificante’ o priva di conseguenze, ma di una condizione che compromette in modo significativo la qualità di vita a causa di sintomi invalidanti e comorbidità.
Il termine “indolente” si riferisce esclusivamente all’aspettativa di vita, che in queste forme resta simile a quella della popolazione generale, a differenza delle varianti aggressive che riducono la sopravvivenza. Tuttavia, questa classificazione non riflette l’impatto reale della malattia sul benessere quotidiano dei pazienti.

Un mosaico di sintomi invalidanti
La presentazione clinica della mastocitosi sistemica indolente è estremamente eterogenea e può interessare diversi apparati. Il professor Sabato distingue tre grandi gruppi di manifestazioni.
Il primo comprende i sintomi da mediatori. L’attivazione incontrollata dei mastociti porta al rilascio di sostanze che agiscono su più organi: a livello cutaneo si osservano prurito, arrossamento e orticaria; a livello gastrointestinale compaiono dolori addominali e diarrea; non mancano dolori articolari o ossei. Molti pazienti lamentano anche stanchezza marcata e difficoltà di concentrazione, quella che in inglese viene definita brain fog.

Il secondo ambito riguarda l’osteoporosi, una comorbidità insidiosa che colpisce anche soggetti giovani, sia maschi che femmine , nonostante sia una condizione tipicamente femminile post-menopausale. I dati del registro ECNM (European Competence Network on Mastocytosis) del 2019, relativi a 1.792 pazienti, mostrano infatti una prevalenza maggiore di osteoporosi nei maschi (p=0,009), un’evidenza peculiare di questa patologia.

Il terzo gruppo è rappresentato dall’anafilassi, spesso provocata da reazioni al veleno degli imenotteri. Questa complicanza comporta un rischio concreto di mortalità e rappresenta una delle principali preoccupazioni dei pazienti. Sempre secondo i dati ECNM, circa un terzo dei pazienti presenta episodi di anafilassi, mentre i sintomi cutanei, gastrointestinali e cardiovascolari compaiono con frequenze variabili ma sempre rilevanti.

L'impatto sulla qualità di vita
«Approssimativamente in Italia dovremmo avere 4-5.000 pazienti che soffrono di mastocitosi», precisa il professor Sabato. Un numero che potrebbe essere sottostimato, considerando le difficoltà diagnostiche e la scarsa conoscenza della patologia anche tra gli specialisti.
«La maggior parte dei pazienti ha una qualità di vita molto bassa», osserva il professor Sabato. «I sintomi sono altamente debilitanti e incidono non solo sull’attività lavorativa, ma anche sulla vita sociale».
A ciò si aggiunge una costante paura di reazioni anafilattiche severe, che condiziona pesantemente le abitudini quotidiane.

Lo studio PRISM, condotto su oltre 400 pazienti in sette Paesi europei, ha evidenziato che l’aspetto più devastante della malattia è la totale imprevedibilità dei sintomi. Come spiega il professor Massimo Triggiani, Ordinario di Medicina Interna all’Università di Salerno, questa imprevedibilità «impedisce di pianificare le attività di vita o di fare progetti a lungo termine».

La patogenesi: una mutazione al centro di tutto
La comprensione dei meccanismi genetici ha aperto la strada alla medicina di precisione. «La causa è da ricercare in una mutazione genetica del recettore che i mastociti utilizzano per crescere, in risposta a un fattore chiamato Stem Cell Factor», spiega Sabato.

Nel 95% dei casi la mutazione interessa il codone 816 del gene KIT sul cromosoma 17, nota come KIT D816V. Essa induce una proliferazione autonoma dei mastociti, attivi anche in assenza del loro ligando naturale. Da qui la necessità di farmaci mirati a questa specifica mutazione, vero fondamento della medicina di precisione.

Un aspetto rassicurante è che si tratta di una mutazione somatica, e quindi non ereditaria. Questa alterazione non solo determina la crescita anomala dei mastociti, ma influenza anche le vie intracellulari di tirosin-chinasi coinvolte nella loro attivazione, compreso il recettore per le IgE, spiegando la correlazione con l’anafilassi, in particolare quella da imenotteri.

Quando sospettare la mastocitosi sistemica indolente
Il professor Sabato individua tre principali contesti clinici in cui sospettare la malattia.

1. Lesioni cutanee:
Possono avere esordio in età pediatrica (3-6 mesi) o adulta e assumere aspetto maculo-papulare. Le forme polimorfiche sono tipiche dell’infanzia, mentre le monomorfiche dell’adulto, e in quest’ultimo caso suggeriscono spesso una forma sistemica. Il riconoscimento delle lesioni e del Segno di Darier (edema e arrossamento dopo sfregamento) è fondamentale, così come l’esame istologico. Negli adulti con lesioni monomorfiche, la diagnosi di mastocitosi sistemica va considerata “fino a prova contraria”.

2. Anafilassi:
Deve far sospettare la mastocitosi un episodio anafilattico, soprattutto dopo puntura di imenotteri, con ipotensione severa, ma senza sintomi cutanei o respiratori. Il REMA-score aiuta ad aumentare la probabilità diagnostica: un adulto, in genere maschio, con questo tipo di reazione ha un’alta probabilità di mastocitosi sistemica.

3. Osteoporosi inspiegabile:
Nei giovani, l’osteoporosi deve indurre a considerare la mastocitosi tra le possibili cause sottostanti.

Gli esami di screening
Per la diagnosi sono disponibili esami ematologici di screening.
Il dosaggio della triptasi serica rappresenta il primo test di orientamento, ma va sempre interpretato nel contesto clinico. Un suo aumento non è esclusivo della mastocitosi: esiste infatti una condizione genetica, la Triptasemia Ereditaria Alfa (HATS), che causa livelli basali elevati di triptasi e riguarda circa il 4–6% della popolazione generale.

Altro esame chiave è la ricerca della mutazione KIT D816V nel sangue periferico, oggi possibile con tecniche ad alta sensibilità (fino allo 0,01%), come ad esempio la ddPCR (digital droplet PCR). Sebbene non sempre positiva, questa analisi ha permesso di aumentare il numero di diagnosi.

La diagnosi definitiva
La conferma diagnostica richiede la biopsia osteomidollare, poiché il midollo osseo è il tessuto più accessibile.

Secondo i criteri dell’OMS, la diagnosi si basa su un criterio maggiore (presenza di aggregati di mastociti nel midollo) e quattro criteri minori: morfologia fusiforme dei mastociti, espressione di marcatori aberranti (CD2, CD25, CD30), presenza della mutazione KIT attivante, e triptasi sierica superiore a 20 ng/ml.
La diagnosi si pone in presenza di un criterio maggiore e uno minore, oppure con tre criteri minori. Il Prof. Sabato sottolinea la necessità di utilizzare metodiche molto sensibili, come la citofluorimetria, per individuare alterazioni anche nei pazienti con poche cellule patologiche.

La classificazione: dai B-Findings ai C-Findings
Una volta accertata la diagnosi, è necessario definire la sottocategoria clinica.

La classificazione distingue tra B-Findings, che indicano un’elevata massa mastocitaria senza danno d’organo (infiltrazione midollare > al 30%, triptasi >200 ng/ml, alta percentuale di cellule con la mutazione o segni di epatosplenomegalia senza disfunzione d’organo), e C-Findings, che segnalano disfunzione d’organo (infiltrazione mastocitaria che causa citopenie, epatosplenomegalia con disfunzione epatica o ipertensione portale, malassorbimento con perdita di peso, lesioni osteolitiche con fratture patologiche).
La presenza di C-Findings definisce le forme avanzate, che richiedono una gestione tempestiva e aggressiva.

La conoscenza dei meccanismi genetici alla base della mastocitosi sistemica indolente segna l’inizio di una nuova fase. Se fino a pochi anni fa l’unica opzione era il controllo dei sintomi, oggi la ricerca apre la strada a strategie mirate alla causa molecolare della malattia. Nella prossima parte approfondiremo come questa svolta si sia concretizzata grazie all’arrivo di avapritinib, il primo farmaco capace di agire direttamente sulla mutazione KIT D816V, inaugurando l’era della medicina di precisione.

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